谈述激酶1--1，2，4-三氮唑-5-酮系列衍生物合成及其抗肿瘤活性初步基本

论文导读：
摘要：目的：传统治疗肿瘤的化疗药物以细胞毒类药物为主,其毒副作用大、选择性低和易产生抗药性。本试验以肿瘤特异性酶类为靶标,开发具有多靶点抑制作用抗肿瘤药物,旨在寻找高效,低毒的新型抗肿瘤药。内容：表皮生长因子受体、干细胞因子受体、BCR-ABL激酶,Raf激酶,蛋白激酶B等蛋白质分子,在肿瘤发生、进展历程中发挥了重要作用。本试验以上面陈述的酶类为靶标,首先对靶标的代表性进行确认；其次以1--1,2,4-三氮唑-5-酮为母核进行配体分子设计,利用分子对接技术,对设计的配体分子和阳性药物分子进行虚拟筛选,以筛选结果和化学合成等因素考虑选取用于合成的候选化合物;最后合成选取的候选化合物,对合成的化合物进行体外抗肿瘤活性测试。策略：选取表皮生长因子受体、干细胞因子受体、BCR-ABL激酶,Raf激酶,蛋白激酶B等蛋白质分子为靶标受体,利用Vector NTI Suite9.0软件包的ApgnX模块对选取的受体进行一级序列比对,并利用Swiss PDB Viewer软件对受体分子的立体结构进行叠合,以而对其受体分子的同源性进行确认；利用薛定谔软件的Gpde模块对所设计的配体分子与5个受体分子进行对接,并用Gscore函数对结果进行打分,以而确立候选化合物用于合成；以4位取代的苯肼为原料,通过5步到8步的反应合成最后的候选化合物；利用MTT比色法检测候选化合物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞增殖毒性,以而对其抗肿瘤活性进行初步筛选。结果：分别确立了1PKG、1UWJ、1VEB、1XKK和1K1F分子为5个受体的代表结构用于对接计算；设计了121个配体分子用于对接计算,通过虚拟筛选得到16个候选化合物；合成实验最终得到20个化合物,药理实验显示大部分1--1,2,4-三氮唑-5-酮类化合物对体外肿瘤细胞有抑制作用,其中化合物LB1,LB8,LB15,LB16有显著的体外抗肿瘤活性。此外,发现了一个关于4一甲氧基苯肼的新反应,简单探讨了该反应的机理。结论：本试验建立了活性抗肿瘤化合物虚拟筛选模型；通过结构设计改造和对接计算,虚拟筛选得到了目标分子；合成具有代表性的化合物,经药理试验验证部分目标化合物具有一定的抗肿瘤活性,表明基于酶结构的新药设计具有一定的可行性。关键词：信号传导通路论文表皮生长因子受体论文干细胞生长因子受体论文Raf激酶论文蛋白激酶B论文BCR-ABL蛋白论文多靶点论文分子对接论文抗肿瘤论文
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Abstract6-10
符号说明10-11
前言11-27

一、受体的确认27-31

1.1 材料27

1.2 策略27

1.3 结果27-30

1.4 结论30-31

二、化合物的设计和虚拟筛选31-42

2.1 材料31-32

2.2 策略32-33

2.3 结果33-37

2.4 讨论浅析37-42

三、合成试验42-72

3.1 目标化合物的合成42-64

3.

1.1 目标化合物的合成路线设计42-43

3.

1.2 主要试验仪器及浅析仪器43

3.

1.3 原料来源与规格43-44

3.

1.4 目标化合物的合成与结果44-58

3.

1.5 讨论和结果58-61

3.

1.6 抗肿瘤活性筛选结果与结论61-64

3.2 新反应及其机理探讨64-70
3.

2.1 合成试验64-66

3.

2.2 计算试验66-68

3.

2.3 机理浅析与讨论68-70

3.

2.4 结论70

3.3 1-(4-甲氧基)-3-—1,2,4-三氮唑-5-酮单晶的培养与结构确认70-72

3.1 材料70

3.2 策略70-71

3.3 结果与结论71-72

四、讨论72-73

五、小结73-74

参考文献74-79
发表论文和参加科研情况说明79-80
附图80-109
综述109-118
参考文献116-118
致谢118