对于连翘凝血因子Xa抑制剂计算机辅助设计和药理学活性

论文导读：
摘要：目的：通过计算机辅助设计,以论述上探讨凝血因子Xa活性口袋的结合方式,以论述探讨为基础,设计并合成TY602系列化合物,再通过动物模型和体外实验观察部分TY602系列化合物对凝血因子Xa的抑制作用及动静脉血栓形成的影响。策略：在计算机辅助设计条件下,将上市的和进入临床试验阶段的口服凝血因子Xa抑制剂做为模板,通过分子对接和分子动力学的探讨,设计出新的TY602系列化合物并合成。对天然植物分子库进行筛选,采取分子对接策略得到凝血因子Xa受体与连翘苷D (FTD)的合理复合物结构,采取分子动力学的策略对对接结果进行有水有着500ps的模拟。为评价化合物的活性,采取动静脉旁路丝线法探讨部分TY602系列化合物对大鼠体内血栓形成的影响；采取血液凝集试验探讨部分TY602系列化合物对大鼠凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(aPTT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原含量(Fg)的影响；采取人凝血因子Xa酶联免疫浅析试剂盒探讨部分TY602系列化合物对FXa体外活性的抑制作用。结果：论述探讨方面：①分子对接计算发现凝血因子Xa受体1FOR,2P16,2UWP与模板药和我院合成室设计的配体小分子结构G score打分均较高,构象也较匹配,动力学计算表明受体2P16与配体的结合构象较稳定,分子对接计算筛选出10多个活性接近模板药物的配体小分子化合物,对进一步的化学合成具有指导作用；②通过分子动力学探讨发现,1FOR的原始配体RPR依靠氢键作用与受体S1区域和中间体保持稳定的匹配状态,以非极性的芳香基与S4区(’Tyr99、 Phe174、Trp215)形成了很好的空间匹配。FTD与受体相互作用方式则不同,与受体的S1区作用较弱,相对而言与S4及中间部的作用较强,导致在相互作用的历程中被受体排斥出来。提示,作为FXa的抑制剂与S1区结合的部分结构应该相对刚性,能与受体形成较强的氢键,在S4区需要一定的疏水性和芳香性,在中间部分需要一定量的氢键来帮助固定配体。动物实验方面：大鼠灌服部分TY602系列化合物100mg·kg-1后,可较好地抑制动静脉旁路丝线上血栓的生成,其中化合物HYF-12,HYF-8,HYF-6体现出一定的抑制血栓形成的作用,抑制百分率分别为43.0%,35.0%,33.4%,以HYF-12的效果为最好(p0.01)。大鼠舌下静脉给予部分TY602系列化合物30mg·kg-1后,PT体现出一定的凝血时间延长的效果,化合物HYF-4和HYF-6与空白组相比,具有统计学作用(p0.05),表明TY602系列部分化合物可能对外源性凝血途径所致的血栓形成有抑制作用。酶联免疫法结果显示化合物HYF-1、HYF-3、HYF-11、HYF-12、HYF-14、 HYF-15、HYF-17、HYF-18体现出较阳性药利伐沙班更好的FXa抑制作用(p0.05),其中,HYF12酶抑制率最高。结论：部分TY602系列化合物对大鼠动静脉血栓形成具有抑制作用,同时也具有一定的抗凝血作用,凝血因子Xa抑制剂是一种非常有临床运用前景的治疗血栓性疾病的药物。关键词：计算机辅助设计论文凝血因子Xa论文分子动力学论文连翘苷D论文血栓形成论文
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Abstract6-9
符号说明9-10
前言10-24

一、探讨近况、成果10-23

二、探讨目的、策略23-24

第一部分 、论述探讨24-42

一、FXa抑制剂的论述设计24-32

1 对象和策略24-25
2 结果25-32
3 结论32

二、连翘苷D与凝血因子X动态相互作用的分子动力学模拟32-42

1 对象和策略33-35
2 结果35-41
3 结论41-42
第二部分、实验探讨42-50
1 对象42-43
2 策略43-45
3 结果45-47
4 结论47
5 讨论47-50
第三部分、总结与展望50-51
参考文献51-56
发表论文和参加科研情况说明56-57
综述57-71
综述参考文献66-71
致谢71