浅论基于层层组装白蛋白粒子结构设计及功能优化-

论文导读：3.6溶酶体染色定位粒子在细胞内的分布65-673.7粒子的细胞毒性67-703.7.1适配子的细胞毒性67-683.7.2空载粒子的毒性683.7.3DOX的细胞毒性683.7.4载药粒子的细胞毒性68-703.8本章小结70-71第四章PLL/Hep多层膜和PEG修饰BSA纳米粒子的制备及性能探讨71-834.1实验部分72-754.

1.1实验原料与试剂724.2PLL-g-PEG的合成

摘要：肝癌是我国常见的恶性肿瘤,常用的抗肝癌药物因缺乏对肿瘤细胞的选择性有毒性大、副作用多等缺点,由此进展一种可以实现靶向输送和智能响应的药物载体十分必要。基于聚合物纳米粒子的药物制约释放系统,具有亚微米尺度、易于通过多种途径给药、保持药物活性以及缓释的特点,成为药物制约释放领域中的探讨热点。牛血清白蛋白(BSA),由于来源丰富、生物相容性良好、降解产物无毒等优点,成为最常见的载体材料。本论文利用去溶剂-化学交联法制备了表面带负电的BSA纳米粒子,进一步通过层层自组装技术在粒子表面修饰了聚电解质多层膜；利用聚电解质分子中活性基团,在多层膜表面上引入了具有延长体内循环时间及靶向功能的基团,最后在体外细胞实验中探讨了粒子的制约释放性能和靶向功效,并且探讨了粒子的血液相容性和初步体内分布。首先,利用去溶剂-化学交联法制备BSA纳米粒子,在其表面层层组装了聚烯丙基胺盐酸盐(PAH)／聚苯乙烯磺酸钠(PSS)多层膜,吸附了不同聚乙二醇(PEG)接枝密度的PAH-g-PEG,以观察具有不同表面PEG密度的粒子的稳定性,以及pH值对粒子包埋释放阿霉素(DOX)的影响,优化了粒子包埋DOX的条件。实验证实对BSA粒子的修饰,在提升粒子的稳定性的同时,不影响其药物包埋和pH响应释放性能。表面PEG密度越高,粒子稳定性越好。其次,在BSA@(PAH/PSS)2粒子的表面吸附了PAH-g-PEG-COOH,通过碳二亚胺(EDC)/N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)偶联了靶向分子适配子AS1411,以而得到了接枝靶向分子的BSA纳米粒子(BSA@(PAH/PSS)2/PAH-g-PEG-CONH--Apt, BNPs-Apt)。细胞培养表明了BNPs-Apt对人肝癌细胞(QGY-7703)的胞吞量显著高于肝正常细胞(Hepp),可见BNPs能够有效区别人肝癌细胞和肝正常细胞；与注射用盐酸阿霉素(DOX)以及未接枝AS1411的载药粒子(BNPs/DOX)相比,载药后的粒子(BNPs-Apt/DOX)对人肝癌细胞毒性增强,但对肝正常细胞的影响保持不变。最后,为提升粒子的生物相容性,引入更多活性基团,将PAH/PSS多层膜更替为生物功能化的聚赖氨酸(PLL)／肝素(Hep)多层膜,以此修饰BSA纳米粒子,表面吸附不同接枝密度的PLL-g-PEG,探讨了粒子的稳定性发现在所探讨范围内,不同介质密度的PLL-g-PEG对粒子的稳定性无显著影响。考查不同表面的纳米粒子的血液相容性,PLL/Hep多层膜以及PLL-g-PEG修饰的BSA纳米粒子抗蛋白粘附能力有所提升,而且血液相容性良好。初步的动物实验探查血药浓度随时间变化,以及靶向性能,为纳米粒子的进一步优化奠定了基础。关键词：白蛋白论文纳米粒子论文靶向释放论文制约释放论文层层自组装论文适配子论文癌症论文
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摘要7-9
Abstract9-13
第一章 文献综述13-41

1.1 前言13

1.2 药物控释系统13-14

1.3 纳米药物控释系统14-21

1.3.1 金属和无机非金属化合物纳米控释系统15-16

1.3.2 聚合物纳米控释系统16-21

1.4 牛血清白蛋白纳米控释系统的制备技术21-24

1.4.1 乳化固化法21-22

1.4.2 喷雾干燥法22

1.4.3 高压匀质法22

1.4.4 去溶剂法/退溶法22-24

1.5 纳米载体的改性及功能化24-37

1.5.1 延长循环时间24-25

1.5.2 层层组装25-27

1.5.3 刺激响应27-29

1.5.4 靶向29-35

1.5.5 纳米载体的探讨前景35-37

1.6 纳米载体血液相容性探讨37-39

1.6.1 血液相容性与凝血机制37-38

1.6.2 血液相容性评价策略38-39

1.7 课题提出39-41

第二章 PAH/PSS多层膜和PEG修饰的BSA纳米粒子的制备及性能探讨41-53

2.1 实验部分42-44

2.

1.1 实验原料与试剂42

2.

1.2 PAH-g-PEG的合成42

2.

1.3 去溶剂法制备BSA纳米粒子42

2.

1.4 PAH/PSS多层膜和PAH-g-PEG在粒子表面组装42-43

2.

1.5 测试与表征43-44

2.2 PAH-g-PEG合成和表征44-45

2.3 BSA粒子的制备和表面改性45-46

2.4 粒子在不同介质中的稳定性46-47

2.5 DOX的包埋47-50

2.6 DOX的释放50-52

2.7 本章小结52-53

第三章 靶向BSA纳米粒子的制备及性能探讨53-71

3.1 实验部分53-58

3.

1.1 实验原料与试剂53-54

3.

1.2 PAH-g-PEG-COOH的合成54

3.

1.3 去溶剂法制备BSA纳米粒子54

3.

1.4 多层膜在粒子表面组装54

3.

1.5 粒子表面固定适配子AS141154-55

3.

1.6 测试与表征55-56

3.

1.7 细胞培养实验56-57

3.

1.8 统计浅析57-58

3.2 PAH-g-PEG-COOH的合成和表征58-59

3.3 BSA粒子的表面改性59-61

3.4 DOX的包埋和释放61-62

3.5 粒子的细胞选择性62-65

3.6 溶酶体染色定位粒子在细胞内的分布65-67

3.7 粒子的细胞毒性67-70

3.7.1 适配子的细胞毒性67-68

3.7.2 空载粒子的毒性68

3.7.3 DOX的细胞毒性68

3.7.4 载药粒子的细胞毒性68-70

3.8 本章小结70-71

第四章 PLL/Hep多层膜和PEG修饰BSA纳米粒子的制备及性能探讨71-83

4.1 实验部分72-75

4.

1.1 实验原料与试剂72

4.

1.2 PLL-g-PEG的合成72

4.

1.3 去溶剂法制备BSA纳米粒子72

4.

1.4 PLL/Hep多层膜在粒子表面组装72

4.1.5 测试与表征72-73论文导读：6粒子的体内评价80-824.7本章小结82-83全文总结83-84不足与展望84-85参考文献85-95作者介绍95攻读硕士学位期间科研成果95上一页12

4.

1.6 粒子的血液相容性评价实验73-74

4.

1.7 载药粒子的体内实验74-75

4.

1.8 统计浅析75

4.2 PLL-g-PEG的合成和表征75-76

4.3 BSA粒子的表面修饰76-77

4.4 PEG表面密度对BSA粒子的稳定性77-78

4.5 BSA粒子的血液相容性78-80

4.6 粒子的体内评价80-82

4.7 本章小结82-83

全文总结83-84
不足与展望84-85
参考文献85-95
作者介绍95
攻读硕士学位期间科研成果95