试论激动剂HIV整合酶界面抑制剂及雌激素受体激动剂设计、合成与生物活性

论文导读：
摘要：本论文由两部分组成。第一章是关于HIV-IN和LEDGF/p75界面抑制剂的设计、合成及生物活性探讨。鉴于HIV-1极易发生突变,寻求新颖作用机制的抗HIV-1药物一直是探讨的热点。HIV-IN是HIV-1的生命周期中必不可少的三种酶之一,人体晶状体上皮衍生生长因子(LEDGF/p75)对HIV-1-烈的整合作用的正常发挥有着重要作用。实验证明HIV-IN和LEDGF/p75相互作用区域可作为抗HIV-1的新靶点。以已报道的HIV-1-IN和LEDGF/p75的相互作用界面抑制剂D77为探针分子,综合运用计算机辅助的结构相似性搜寻和Alphascreen生物测试策略,以我们课题组内部的优势结构化合物库发现了一个N-芳烯丙叉基-取代苯腙类化合物(A-1)为HIV-1-IN和LEDGF/p75界面抑制剂(IC50=45.99±5.02μM)。为了提升A-1的抑制活性,我们设计合成了21个N-芳烯丙叉基-取代苯腙类衍生物(A-2-A-22)。运用Alphascreen生物测试策略,进行了体外抑制活性测试。共发现了3个具有较强抑制活性的衍生物,分别为A-9(IC50=8.03±1.77μM)、A-12(IC50=15.62±0.41 p.M)和A-19(IC50=7.23±0.63 gM)。其中衍生物A-19的抑制活性强于先导化合物A-1近6倍,值得进一步的探讨。基于生物活性结果,总结归纳了N-芳烯丙叉基-取代苯腙类化合物的构效联系,这些SAR结果为今后进一步设计开发新型HIV-IN和LEDGF/p75相互作用抑制剂提供了有益线索,也为开发具有自主知识产权的抗HIV-1治疗药物提供了优良的先导结构。第二章是关于选择性雌激素受体激动剂的设计、合成及生物活性探讨。雌激素受体(ER)属于核受体家族,与癌症、代谢疾病等密切相关,是非常重要的药物作用靶标。该受体具有α和β两种亚型,二者在人体内的分布和生理功能各不相同,因而开发选择性配体探讨具有重要的作用。在前期计算机虚拟筛选发现雌激素受体拮抗剂JB052的结构基础上,出于获得新颖结构的目的,运用骨架跃迁的原理,在保留JB052药效团结构不变的前提下,设计了一类与JB052类似的闭环结构新骨架,即2-(R-取代-4-羟基苯甲叉基)-6-羟基苯并噻吩-3(2H)-酮。运用分子对接,证实新的骨架分子与ER具有较好的结合活性。本论文共合成了4个设计的新骨架分子B-1～B-4。运用酵母双杂交生物测试策略,进行了体外活性测试。发现4个目标物全部体现出ERp激动效果,其中B-1和B-2的激动活性接近纳摩尔水平(EC50=52.3 nM和38.7 nM),3个目标物B-1～B-3体现出较强的ERa激动效果(EC50=0.165～0.731μM)。值得注意的是,所有目标物对ERa和ERp都没有任何拮抗作用,且目标物B-4体现出一定的选择性ERp激动效果(β：EC50=7.81μM/α-ECso=NA)。基于生物活性结果,总结归纳了2-(R-取代-4-羟基苯甲叉基)-6-羟基苯并噻吩-3(2H)-酮类化合物的构效联系,这些SAR结果为今后进一步设计开发新型选择性ER激动剂提供了结构基础。关键词：计算机辅助药物设计论文HIV整合酶论文人体晶状体上皮衍生生长因子论文界面抑制剂论文雌激素受体论文选择性激动剂论文骨架跃迁论文构效联系论文
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Abstract7-11
第1章 HIV整合酶界面抑制剂的设计、合成及生物活性探讨11-42

1.1 前言11-12

1.2 HIV-1整合酶介绍以及相关抑制剂12-20

1.2.1 HIV-1整合酶的作用机制12-14

1.2.2 HIV-1整合酶的结构14-15

1.2.3 HIV-1整合酶抑制剂的探讨15-20

1.3 HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用抑制剂探讨20-25

1.3.1 晶状体上皮源性生长因子LEDGF/p75的结构21-22

1.3.2 晶状体上皮源性生长因子LEDGF/p75的作用机制22-23

1.3.3 HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用抑制剂开发情况23-25

1.4 HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用抑制剂的设计和合成25-28

1.4.1 HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用抑制剂先导结构A-1的发现25-27

1.4.2 基于先导结构A-1的衍生物设计与合成27-28

1.5 HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用抑制剂的抑制活性测试28-32

1.6 HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用抑制剂构效联系32

1.7 本章小结32-33

1.8 实验部分33-39

参考文献39-42
第2章 选择性雌激素受体激动剂的设计、合成及生物活性探讨42-56

2.1 前言42

2.2 雌激素受体结构及作用机制42-44

2.1 雌激素受体结构和功能42-44

2.2 雌激素受体的作用机制44

2.3 雌激素受体药物探讨44-46

2.3.1 三苯乙烯类衍生物44-45

2.3.2 苯并噻吩类衍生物45-46

2.3.3 萘的衍生物46

2.4 选择性雌激素受体配体分子设计和合成46-48

2.4.1 选择性雌激素受体配体分子的设计46-47

2.4.2 选择性雌激素受体配体分子的合成47-48

2.5 选择性雌激素受体配体分子的活性测试48-50

2.6 选择性雌激素受体配体分子的构效联系50

2.7 本章小结50-51

2.8 实验部分51-54

参考文献54-56
发表论文56-57
致谢57-58
附图58-85