浅议西地那非在容量负荷大鼠心室及肺动脉重构与MMP-2，MMP-9/TIMP-1变化中作用及影响作用-
最后更新时间：2024-04-09
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论文导读：
摘要：西地那非（Sildenafil）是一种高选择性5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂，通过特异性抑制PDE-5活性，减少细胞中环磷酸鸟苷（cycpcguanosine monophosphate，cGMP）降解。cGMP作为NO-sGC-cGMP信号通路中的第二信使，进一步激活cGMP依赖性激酶（cGK），开放钾通道，促使血管平滑肌松弛。目前已作为治疗肺动脉高压的新型药物。由于PDE-5在衰竭心脏中的过度表达，使得cGMP作为NO-sGC-cGMP-cGK信号通路中的信号分子备受关注，cGMP被期待成为治疗心血管重塑及心衰的新靶点。Sildenafil的另一经典作用是通过NO-cGMP信号通路对抗组织细胞增殖。然而，随着在分子水平对NO-cGMP信号传导通路调节机制的探讨，以及对各种病理因素能够转变NO-cGMP信号传导的深入认识，包括NO-cGMP信号通路对细胞外基质金属蛋白酶和组织抑制因子系统（MMPs/TIMP）复杂的调控作用，使得NO-cGMP信号通路在血管增生性疾病中的调控作用存有疑义。同样，临床观察已发现Sildenafil对某些心血管疾病的疗效不尽人意，出现相悖结果。已有探讨表明在外源性NO作用下或用PDEI（磷酸二酯酶抑制剂）提升细胞内cGMP水平均可增加TIMP-1的表达，TIMP-1则通过MMPs依赖性和MMPs非依赖性途径抑制血管内皮细胞的迁移、增殖和血管形成；反之，TIMP-1的过度表达则导致细胞外基质降解减少，组织发生纤维化转变。而Sildenafil在肺动脉高压并心室肥厚的病理条件下，对MMPs/TIMP有何影响？以及Sildenafil在长期运用中究竟对心脏和血管发生的组织重构有何种影响尚无定论。由此，本实验以容量负荷模型大鼠为探讨对象，了解Sildenafil通过NO-cGMP信号通路对模型大鼠心室和肺动脉重构的影响及与MMPs/TIMP的相关作用及作用。目的：观察Sildenafil对容量负荷大鼠心室和肺动脉重构的影响，以及对心肌和肺动脉MMP-2、MMP-9、TIMP-1和PCNA表达的影响。进而探讨Sildenafil通过NO-cGMP信号通路对心肌、肺动脉重构和MMPs/TIMP变化的调控及作用。策略：1制备大鼠肺动脉高压模型及动物分组实施腹主动脉-下腔静脉分流术(ACF)制备容量负荷型肺动脉高压大鼠模型以及实施假手术（Sham）作为对照大鼠。40只ACF大鼠随机分为模型组（ACF，皮射0.9%NS连续7周），西地那非治疗组（ACF+Sildenafil，皮射Sildenafil10mg kg~(~(-1)) d~(~(-1))，连续7周），西地那非及L-NAME治疗组（ACF+Sildenafil+L-NAME，皮射Sildenafil10mg kg~(~(-1)) d~(~(-1))和L-NAME20mg kg~(-1) d~(-1)，连续7周），L-NAME治疗组（ACF+L-NAME，皮射L-NAME20mg kg~(-1) d~(-1)，连续7周）。另20只假手术大鼠随机分为假手术组（Sham，注射等容积0.9%NS连续7周）和西地那非处理组（Sham+Sildenafil，皮射Sildenafil10mg kg~(-1) d~(-1)，连续7周）。2观察指标给药7周末期，以1.5%钠45mg kg~(-1)腹腔注射麻醉大鼠，抽取待测血样后，摘取大鼠心脏和肺脏。测定各组大鼠心室湿重/体重（CV/BW），右心室/左心室+室间隔（RV/LV+SP）和右心室相对面积（RVA/BW）。用10%甲醛固定大鼠左肺下叶和右肺中叶，常规石蜡包埋及切片，经HE染色和胶原染色后，于光镜下观察大鼠肺动脉形态学的转变和纤维化程度，统计各组大鼠肺间小动脉壁的相对中层厚度（RMT）、相对中层面积（RMA）和相对腔面积（RLA）。测定各组大鼠血清NO含量和iNOS活力。Western blotting检测各组大鼠肺动脉和心肌组织中MMP-2，MMP-9，TIMP-1和PCNA表达，Real-time PCR检测肺动脉中MMP-9和TIMP-1的mRNA水平。结果：1Sildenafil对大鼠心室重构的影响实施ACF7周后，可见ACF组大鼠心肌肥厚，右心室呈偏心扩大，与Sham组大鼠相比，其RV/(LV+SP)、CV/BW及RVA/BW显著增加（P0.01或P0.05）。给予Sildenafil7周，观察到ACF+Sildenafil组大鼠心肌肥厚，心室扩大，其RV/(LV+SP)、CV/BW及RVA/BW与ACF组大鼠相比无差别。而经L-NAME处理7周，ACF+Sildenafil+L-NAME及ACF+L-NAME两组大鼠心室重构减轻，与ACF组及ACF+Sildenafil组大鼠相比，其RV/(LV+SP)和RVA/BW均显著降低（均P0.05），CV/BW亦显著低于ACF+Sildenafil组大鼠（均P0.01）。2Sildenafil对大鼠心肌MMP-2，MMP-9，TIMP-1和PCNA表达的影响Western blotting检测可见，ACF组大鼠心肌TIMP-1蛋白表达量增加，MMP-2表达量减少，与Sham组大鼠比较有着显著性差别（均P0.05），其MMP-9表达量也呈现减少的走势。给予Sildenafil7周，ACF+Sildenafil组大鼠心肌组织TIMP-1蛋白表达量亦显著增加，MMP-2，MMP-9表达减少，与ACF组大鼠相比未见显著差别。但给予L-NAME处理7周， ACF+L-NAME和ACF+Sildenafil+L-NAME两组大鼠心肌MMP-2表达反而显著增加，与ACF和ACF+Sildenafil两组大鼠相比有着显著性差别（P0.05或P0.01），其TIMP~(-1)蛋白表达量呈减少走势，其中ACF+L-NAME组大鼠心肌TIMP-1蛋白表达量显著少于ACF与ACF+Sildenafil两组大鼠（P0.01或P0.论文导读：+Sildenafil+L-NAME及ACF+L-NAME两组大鼠肺间小动脉的RMT和RMA均低于ACF组大鼠（P0.01或P0.05），RLA呈现增大的走势，其中ACF+L-NAME组大鼠RLA大于ACF组大鼠（P0.05）。胶原染色显示这两组大鼠肺间小动脉管周胶原纤维量少于ACF+Sildenafil组大鼠。4Sildenafil对大鼠肺动脉MMP-2，MMP-9，TIMP-1和PCNA表达的影响Westernblotting和Re
05）。结果显示ACF引起大鼠心肌MMP-2表达减少和TIMP-1蛋白表达增加，该作用有可能导致心肌细胞间胶原降解减少，推动心肌组织的纤维化转变。然而Sildenafil并未体现出对ACF诱导的MMP-2和TIMP-1表达量转变的影响，而L-NAME则在一定程度上减小了ACF大鼠心肌MMP-2和TIMP-1的变化。检测各组大鼠心肌PCNA的表达可见，ACF及ACF+L-NAME两组大鼠心肌PCNA表达量显著增加，与Sham和ACF+Sildenafil两组大鼠相比有显著性差别（均P＜0.05）。3Sildenafil对大鼠肺间小动脉形态学转变的影响光镜下观察到ACF模型大鼠肺间小动脉壁中层增厚及管腔狭小，其RMT和RMA与Sham组大鼠相比有显著性差别（均P0.05），而RLA显著缩小（P0.01）。胶原染色可见肺间小动脉外膜有显著呈玫瑰红色的胶原纤维，与Sham组大鼠比较，显示其胶原纤维增加。与ACF组大鼠比较，ACF+Sildenafil组大鼠肺间小动脉的RMT和RMA缩小，RLA增大（P0.01或P0.05）。显示皮射Sildenafil7周使大鼠肺间小动脉壁增厚及管腔狭窄的病变有所减轻，但胶原染色可见肺间小动脉壁及管壁周围呈现显著增加的玫瑰红色，显示胶原纤维堆积。经L-NAME处理7周后，ACF+Sildenafil+L-NAME及ACF+L-NAME两组大鼠肺间小动脉的RMT和RMA均低于ACF组大鼠（P0.01或P0.05），RLA呈现增大的走势，其中ACF+L-NAME组大鼠RLA大于ACF组大鼠（P0.05）。胶原染色显示这两组大鼠肺间小动脉管周胶原纤维量少于ACF+Sildenafil组大鼠。4Sildenafil对大鼠肺动脉MMP-2，MMP-9，TIMP-1和PCNA表达的影响Western blotting和Real-time PCR检测各组大鼠肺动脉MMP-9和TIMP-1，可见在mRNA水平和蛋白水平，ACF组大鼠肺动脉TIMP-1表达增加，与Sham组大鼠相比具有显著性差别（P0.01或P0.05）；同样ACF+Sildenafil组大鼠肺动脉TIMP-1表达亦显著增加，与ACF组大鼠比较无显著差别。与ACF组大鼠相比，ACF+Sildenafil组大鼠肺动脉MMP-9蛋白表达和mRNA表达均显著减少（均P0.01）。ACF+Sildenafil组大鼠肺动脉TIMP-1增加，MMP-9减少可能导致了大鼠肺动脉胶原增加。经L-NAME处理后，ACF+Sildenafil+L-NAME和ACF+L-NAME两组大鼠肺动脉TIMP-1的表达有显著减少的走势，与ACF组及ACF+Sildenafil组大鼠相比有显著性差别（P0.01或P0.05）；而MMP-9蛋白表达则多于ACF+Sildenafil组大鼠（均P0.01）。5Sildenafil对大鼠血清中NO含量和iNOS活力的影响测定各组大鼠血清中NO含量及iNOS活力，可见ACF组大鼠血清NO水平显著升高，与Sham组大鼠相比差别显著（P0.01）。同样，ACF+Sildenafil及ACF+Sildenafil+L-NAME两组大鼠血清NO水平也有升高的走势。而ACF+L-NAME组大鼠血清NO水平显著降低，与ACF及ACF+Sildenafil两组大鼠比较差别有显著性（均P0.01），其血清iNOS水平显著低于ACF+Sildenafil组大鼠（P0.05）。小结：1本实验利用动-静脉分流术成功制备了由容量负荷增加所导致的肺动脉重构和心室重构的大鼠模型，观察到容量负荷模型大鼠，在7周时显示出其心肌和肺动脉MMP-2或MMP-9表达减少以及TIMP-1表达增加，PCNA表达增加，其变化是否提示重构病变向组织纤维化的方向进展，有待于进一步的探讨。2Sildenafil未能减轻或逆转由容量负荷增加所导致的ACF大鼠心室重构。而Sildenafil能够降低ACF大鼠肺间小动脉管壁的厚度，减轻动脉管腔的缩窄，但见管周胶原量显著增加。此现象与Sildenafil进一步减少ACF大鼠肺动脉MMP-2或MMP-9表达以及显著增加TIMP-1表达有关。3较低剂量的L-NAME能够减轻ACF大鼠的心室重量增加和右心室偏心肥厚，并对肺间小动脉重构有一定的改善作用。L-NAME部分对抗ACF及Sildenafil引发的大鼠心肌和肺动脉MMP-2或MMP-9表达减少和TIMP-1表达增加，4综合上面陈述的Sildenafil和L-NAME的作用结果推测NO-cGMP信号通路参与了容量负荷诱导的心室重构和肺动脉重构，Sildenafil通过增加cGMP对MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表达产生调节作用。结论：运用Sildenafil7周不能减轻或逆转容量负荷模型大鼠的心肌重量增加及右心室扩张，但对肺动脉重构体现出保护作用。Sildenafil诱导的TIMP-1高表达具有双向调控作用，与Sildenafil减轻肺动脉重构或推动胶原纤维化倾向有关。在容量负荷病理因素刺激下，Sildenafil增加cGMP可导致MMP-2或MMP-9表达减少和TIMP-1表达增加，这一现象是Sildenafil引起的心血管的代偿适应性反应或者是启动了心室及肺动脉向纤维化进展，得出结论还需要更长时间的观察。关键词：西地那非论文L-硝基-精氨酸甲酯论文容量负荷论文大鼠论文心室重塑论文肺动脉重塑论文MMP-2论文MMP-9论文TIMP-1论文
本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。目录3-4
摘要4-9
ABSTRACT9-15
英文缩写15-16
前言16-17
材料与策略17-27
结果27-30
小结30-32
附图32-47
附表47-48
讨论48-52
结论52-53
参考文献53-56
综述 西地那非在心血管疾病的运用前景56-73
参考文献65-73
致谢73-74
个人简历74
摘要：西地那非（Sildenafil）是一种高选择性5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂，通过特异性抑制PDE-5活性，减少细胞中环磷酸鸟苷（cycpcguanosine monophosphate，cGMP）降解。cGMP作为NO-sGC-cGMP信号通路中的第二信使，进一步激活cGMP依赖性激酶（cGK），开放钾通道，促使血管平滑肌松弛。目前已作为治疗肺动脉高压的新型药物。由于PDE-5在衰竭心脏中的过度表达，使得cGMP作为NO-sGC-cGMP-cGK信号通路中的信号分子备受关注，cGMP被期待成为治疗心血管重塑及心衰的新靶点。Sildenafil的另一经典作用是通过NO-cGMP信号通路对抗组织细胞增殖。然而，随着在分子水平对NO-cGMP信号传导通路调节机制的探讨，以及对各种病理因素能够转变NO-cGMP信号传导的深入认识，包括NO-cGMP信号通路对细胞外基质金属蛋白酶和组织抑制因子系统（MMPs/TIMP）复杂的调控作用，使得NO-cGMP信号通路在血管增生性疾病中的调控作用存有疑义。同样，临床观察已发现Sildenafil对某些心血管疾病的疗效不尽人意，出现相悖结果。已有探讨表明在外源性NO作用下或用PDEI（磷酸二酯酶抑制剂）提升细胞内cGMP水平均可增加TIMP-1的表达，TIMP-1则通过MMPs依赖性和MMPs非依赖性途径抑制血管内皮细胞的迁移、增殖和血管形成；反之，TIMP-1的过度表达则导致细胞外基质降解减少，组织发生纤维化转变。而Sildenafil在肺动脉高压并心室肥厚的病理条件下，对MMPs/TIMP有何影响？以及Sildenafil在长期运用中究竟对心脏和血管发生的组织重构有何种影响尚无定论。由此，本实验以容量负荷模型大鼠为探讨对象，了解Sildenafil通过NO-cGMP信号通路对模型大鼠心室和肺动脉重构的影响及与MMPs/TIMP的相关作用及作用。目的：观察Sildenafil对容量负荷大鼠心室和肺动脉重构的影响，以及对心肌和肺动脉MMP-2、MMP-9、TIMP-1和PCNA表达的影响。进而探讨Sildenafil通过NO-cGMP信号通路对心肌、肺动脉重构和MMPs/TIMP变化的调控及作用。策略：1制备大鼠肺动脉高压模型及动物分组实施腹主动脉-下腔静脉分流术(ACF)制备容量负荷型肺动脉高压大鼠模型以及实施假手术（Sham）作为对照大鼠。40只ACF大鼠随机分为模型组（ACF，皮射0.9%NS连续7周），西地那非治疗组（ACF+Sildenafil，皮射Sildenafil10mg kg~(~(-1)) d~(~(-1))，连续7周），西地那非及L-NAME治疗组（ACF+Sildenafil+L-NAME，皮射Sildenafil10mg kg~(~(-1)) d~(~(-1))和L-NAME20mg kg~(-1) d~(-1)，连续7周），L-NAME治疗组（ACF+L-NAME，皮射L-NAME20mg kg~(-1) d~(-1)，连续7周）。另20只假手术大鼠随机分为假手术组（Sham，注射等容积0.9%NS连续7周）和西地那非处理组（Sham+Sildenafil，皮射Sildenafil10mg kg~(-1) d~(-1)，连续7周）。2观察指标给药7周末期，以1.5%钠45mg kg~(-1)腹腔注射麻醉大鼠，抽取待测血样后，摘取大鼠心脏和肺脏。测定各组大鼠心室湿重/体重（CV/BW），右心室/左心室+室间隔（RV/LV+SP）和右心室相对面积（RVA/BW）。用10%甲醛固定大鼠左肺下叶和右肺中叶，常规石蜡包埋及切片，经HE染色和胶原染色后，于光镜下观察大鼠肺动脉形态学的转变和纤维化程度，统计各组大鼠肺间小动脉壁的相对中层厚度（RMT）、相对中层面积（RMA）和相对腔面积（RLA）。测定各组大鼠血清NO含量和iNOS活力。Western blotting检测各组大鼠肺动脉和心肌组织中MMP-2，MMP-9，TIMP-1和PCNA表达，Real-time PCR检测肺动脉中MMP-9和TIMP-1的mRNA水平。结果：1Sildenafil对大鼠心室重构的影响实施ACF7周后，可见ACF组大鼠心肌肥厚，右心室呈偏心扩大，与Sham组大鼠相比，其RV/(LV+SP)、CV/BW及RVA/BW显著增加（P0.01或P0.05）。给予Sildenafil7周，观察到ACF+Sildenafil组大鼠心肌肥厚，心室扩大，其RV/(LV+SP)、CV/BW及RVA/BW与ACF组大鼠相比无差别。而经L-NAME处理7周，ACF+Sildenafil+L-NAME及ACF+L-NAME两组大鼠心室重构减轻，与ACF组及ACF+Sildenafil组大鼠相比，其RV/(LV+SP)和RVA/BW均显著降低（均P0.05），CV/BW亦显著低于ACF+Sildenafil组大鼠（均P0.01）。2Sildenafil对大鼠心肌MMP-2，MMP-9，TIMP-1和PCNA表达的影响Western blotting检测可见，ACF组大鼠心肌TIMP-1蛋白表达量增加，MMP-2表达量减少，与Sham组大鼠比较有着显著性差别（均P0.05），其MMP-9表达量也呈现减少的走势。给予Sildenafil7周，ACF+Sildenafil组大鼠心肌组织TIMP-1蛋白表达量亦显著增加，MMP-2，MMP-9表达减少，与ACF组大鼠相比未见显著差别。但给予L-NAME处理7周， ACF+L-NAME和ACF+Sildenafil+L-NAME两组大鼠心肌MMP-2表达反而显著增加，与ACF和ACF+Sildenafil两组大鼠相比有着显著性差别（P0.05或P0.01），其TIMP~(-1)蛋白表达量呈减少走势，其中ACF+L-NAME组大鼠心肌TIMP-1蛋白表达量显著少于ACF与ACF+Sildenafil两组大鼠（P0.01或P0.论文导读：+Sildenafil+L-NAME及ACF+L-NAME两组大鼠肺间小动脉的RMT和RMA均低于ACF组大鼠（P0.01或P0.05），RLA呈现增大的走势，其中ACF+L-NAME组大鼠RLA大于ACF组大鼠（P0.05）。胶原染色显示这两组大鼠肺间小动脉管周胶原纤维量少于ACF+Sildenafil组大鼠。4Sildenafil对大鼠肺动脉MMP-2，MMP-9，TIMP-1和PCNA表达的影响Westernblotting和Re
05）。结果显示ACF引起大鼠心肌MMP-2表达减少和TIMP-1蛋白表达增加，该作用有可能导致心肌细胞间胶原降解减少，推动心肌组织的纤维化转变。然而Sildenafil并未体现出对ACF诱导的MMP-2和TIMP-1表达量转变的影响，而L-NAME则在一定程度上减小了ACF大鼠心肌MMP-2和TIMP-1的变化。检测各组大鼠心肌PCNA的表达可见，ACF及ACF+L-NAME两组大鼠心肌PCNA表达量显著增加，与Sham和ACF+Sildenafil两组大鼠相比有显著性差别（均P＜0.05）。3Sildenafil对大鼠肺间小动脉形态学转变的影响光镜下观察到ACF模型大鼠肺间小动脉壁中层增厚及管腔狭小，其RMT和RMA与Sham组大鼠相比有显著性差别（均P0.05），而RLA显著缩小（P0.01）。胶原染色可见肺间小动脉外膜有显著呈玫瑰红色的胶原纤维，与Sham组大鼠比较，显示其胶原纤维增加。与ACF组大鼠比较，ACF+Sildenafil组大鼠肺间小动脉的RMT和RMA缩小，RLA增大（P0.01或P0.05）。显示皮射Sildenafil7周使大鼠肺间小动脉壁增厚及管腔狭窄的病变有所减轻，但胶原染色可见肺间小动脉壁及管壁周围呈现显著增加的玫瑰红色，显示胶原纤维堆积。经L-NAME处理7周后，ACF+Sildenafil+L-NAME及ACF+L-NAME两组大鼠肺间小动脉的RMT和RMA均低于ACF组大鼠（P0.01或P0.05），RLA呈现增大的走势，其中ACF+L-NAME组大鼠RLA大于ACF组大鼠（P0.05）。胶原染色显示这两组大鼠肺间小动脉管周胶原纤维量少于ACF+Sildenafil组大鼠。4Sildenafil对大鼠肺动脉MMP-2，MMP-9，TIMP-1和PCNA表达的影响Western blotting和Real-time PCR检测各组大鼠肺动脉MMP-9和TIMP-1，可见在mRNA水平和蛋白水平，ACF组大鼠肺动脉TIMP-1表达增加，与Sham组大鼠相比具有显著性差别（P0.01或P0.05）；同样ACF+Sildenafil组大鼠肺动脉TIMP-1表达亦显著增加，与ACF组大鼠比较无显著差别。与ACF组大鼠相比，ACF+Sildenafil组大鼠肺动脉MMP-9蛋白表达和mRNA表达均显著减少（均P0.01）。ACF+Sildenafil组大鼠肺动脉TIMP-1增加，MMP-9减少可能导致了大鼠肺动脉胶原增加。经L-NAME处理后，ACF+Sildenafil+L-NAME和ACF+L-NAME两组大鼠肺动脉TIMP-1的表达有显著减少的走势，与ACF组及ACF+Sildenafil组大鼠相比有显著性差别（P0.01或P0.05）；而MMP-9蛋白表达则多于ACF+Sildenafil组大鼠（均P0.01）。5Sildenafil对大鼠血清中NO含量和iNOS活力的影响测定各组大鼠血清中NO含量及iNOS活力，可见ACF组大鼠血清NO水平显著升高，与Sham组大鼠相比差别显著（P0.01）。同样，ACF+Sildenafil及ACF+Sildenafil+L-NAME两组大鼠血清NO水平也有升高的走势。而ACF+L-NAME组大鼠血清NO水平显著降低，与ACF及ACF+Sildenafil两组大鼠比较差别有显著性（均P0.01），其血清iNOS水平显著低于ACF+Sildenafil组大鼠（P0.05）。小结：1本实验利用动-静脉分流术成功制备了由容量负荷增加所导致的肺动脉重构和心室重构的大鼠模型，观察到容量负荷模型大鼠，在7周时显示出其心肌和肺动脉MMP-2或MMP-9表达减少以及TIMP-1表达增加，PCNA表达增加，其变化是否提示重构病变向组织纤维化的方向进展，有待于进一步的探讨。2Sildenafil未能减轻或逆转由容量负荷增加所导致的ACF大鼠心室重构。而Sildenafil能够降低ACF大鼠肺间小动脉管壁的厚度，减轻动脉管腔的缩窄，但见管周胶原量显著增加。此现象与Sildenafil进一步减少ACF大鼠肺动脉MMP-2或MMP-9表达以及显著增加TIMP-1表达有关。3较低剂量的L-NAME能够减轻ACF大鼠的心室重量增加和右心室偏心肥厚，并对肺间小动脉重构有一定的改善作用。L-NAME部分对抗ACF及Sildenafil引发的大鼠心肌和肺动脉MMP-2或MMP-9表达减少和TIMP-1表达增加，4综合上面陈述的Sildenafil和L-NAME的作用结果推测NO-cGMP信号通路参与了容量负荷诱导的心室重构和肺动脉重构，Sildenafil通过增加cGMP对MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表达产生调节作用。结论：运用Sildenafil7周不能减轻或逆转容量负荷模型大鼠的心肌重量增加及右心室扩张，但对肺动脉重构体现出保护作用。Sildenafil诱导的TIMP-1高表达具有双向调控作用，与Sildenafil减轻肺动脉重构或推动胶原纤维化倾向有关。在容量负荷病理因素刺激下，Sildenafil增加cGMP可导致MMP-2或MMP-9表达减少和TIMP-1表达增加，这一现象是Sildenafil引起的心血管的代偿适应性反应或者是启动了心室及肺动脉向纤维化进展，得出结论还需要更长时间的观察。关键词：西地那非论文L-硝基-精氨酸甲酯论文容量负荷论文大鼠论文心室重塑论文肺动脉重塑论文MMP-2论文MMP-9论文TIMP-1论文
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ABSTRACT9-15
英文缩写15-16
前言16-17
材料与策略17-27
结果27-30
小结30-32
附图32-47
附表47-48
讨论48-52
结论52-53
参考文献53-56
综述 西地那非在心血管疾病的运用前景56-73
参考文献65-73
致谢73-74
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