试论合成法罗培南钠合成工艺前言

论文导读：开发,于1986年在日本获得专利,专利号为JP61,207387。1990年和1992年日本Suntory公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证,共同进行其临床探讨,并于1997年首先获准在日本上市,商品名为Farom,上市剂型为片剂,规格100mg/片。法罗培南钠为青霉烯类抗生素,在青霉烯母核的2-位上接有一个四氢呋哺基团,化学结构较稳定,是
摘要：法罗培南钠(Faropenem Sodium),化学名(5R,6S)-6-[(1R)-羟乙基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]-青霉烯-3-羧酸单钠盐二倍半水合物,是由日本Suntory公司开发,于1986年在日本获得专利,专利号为JP61,207387。1990年和1992年日本Suntory公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证,共同进行其临床探讨,并于1997年首先获准在日本上市,商品名为Farom,上市剂型为片剂,规格100mg/片。法罗培南钠为青霉烯类抗生素,在青霉烯母核的2-位上接有一个四氢呋哺基团,化学结构较稳定,是青霉烯类中唯一的口服抗菌剂。对法罗培南钠药理和临床探讨结果表明,法罗培南钠具有广谱抗菌活性,尤其对耐药的葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性菌和拟杆菌等厌氧菌具有较强的活性；并且对各种β-内酰胺酶都很稳定,较少产生耐药且不良反应少。由此,我公司研制开发了该品种原料药和片剂,片剂规格为100mg/片,与国外上市的规格一致。以满足国内临床需要,缩小与国外同类品种的差距。已报道法罗培南合成工艺有两种,其中第一种策略运用硫化氢毒性大,对环境和员工均有较大伤害。由此我们选择第二种策略,以光学活性物质(3R,4R)-3-(R)-1-叔丁基二硅氧乙基-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(4AA)为起始原料,先后经过酰基取代,缩合反应,与硝酸银生成金属银硫化物,再进行置换反应后环化,脱保护基,再脱烯丙基得到法罗培南钠。针对合成工艺中有着的不足,我们运用正交设计策略进行改善和优化。根据优化最佳条件,重新进行结果显示,通过条件优化,提升了产品收率和产品质量,降低了该产品的生产成本,特别是低毒性试剂的利用,降低了生产成本,又使生产环境、员工的身体健康得到了更好的保护,并且还更好的提升了产品质量。为了进一步验证其工艺的稳定性和重现性,我们又进行了三批实验,证明了反应历程各项关键工艺参数均能在工艺规程规定的范围内,质量符合预期要求。法罗培南钠的结构确证方面,课题组以有机元素浅析、紫外光谱、红外光谱、核磁共振波谱(包括1H-NMR和13C-NMR)、质谱、X射线衍射及热浅析等方面对法罗培南钠进行结构确证。关键词：法罗培南钠论文青霉烯类抗生素论文合成论文工艺改善论文
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Abstract10-12
前言12-17

1、 目的和依据12-14

2、 法罗培南钠的合成概述14-15

3、 法罗培南钠合成路线的选择及课题探讨思路15-17

第一章 法罗培南钠的合成工艺17-29

1. 材料和仪器17-19

2 工艺探讨19-26

2.1 合成策略流程图19-20

2.2 优化前小试合成工艺20-21

2.3 优化前小试合成工艺总结及评价21-22

2.4 优化反应条件与产率的考察(正交试验设计)22-24

2.5 优化后的小试合成策略24-26

2.6 小试工艺总结及评价26

3、 工艺的综合评价和浅析26

4、 有关物质的探讨26-29

第二章 法罗培南钠的结构确证29-39

1. 理化常数29

2. 元素浅析29

3. 红外光谱29-30

4. 紫外吸收光谱30-31

5. 核磁共振氢谱31-33

6. 核磁共振碳谱33-36

7. 质谱36

8. 差热浅析36
9. 热重浅析36
10. 粉末X射线浅析36-37
1

1. 综合剖析37-39

第三章 法罗培南钠的质量探讨39-45

1. 性状39-40

2. 鉴别40-41

3. 检查41-44

4、 结论44-45

第四章 讨论与总结45-47

4.1 本课题工艺改造的策略45-46

4.2 法罗培南钠的结构确证46

4.3 法罗培南钠的质量探讨46-47

参考文献47-49
附图49-86
致谢86-87
攻读硕士期间发表的文章87-88
学位论文评阅及答辩情况表88