论衍生物11-苯胺/环胺取代白叶藤碱衍生物设计合成及其作为DNA嵌插剂

论文导读：
摘要：许多抗肿瘤药物小分子从DNA作为靶点,通过键合意义进而影响DNA的复制、表达和转录从发挥其抗肿瘤药效。由此,研究药物小分子与DNA的相互意义,对高效低毒抗癌药物的设计、药物筛选和阐明抗肿瘤意义机理等方面都有重要的作用。白叶藤碱(Cryptolepine)最早以西非抗疟疾草药Cryptolepis sanguinolenta (Periplocaceae)中分离得到,是一种重要的吲哚喹啉类生物碱,该化合物极为衍生物具有广泛的生物活性。探讨证明,白叶藤碱盐酸盐能从非对称模式嵌入到双螺旋DNA中,抑制拓扑异构酶Ⅱ活性。9-苯胺取代吖啶衍生物安吖啶(Amsacrine),它是人工合成的广泛用于临床的DNA嵌入剂,在许多国家作为抗急性白血病和恶性淋巴瘤的药物利用。白叶藤碱与安吖啶母体共同含有喹啉环。由此,本论文的设计思路参考安吖啶的改造对策,从白叶藤碱为出发点,以结构上进行分子结构融合、修饰,具体步骤为：一、依据生物电子等排体原则,用O原子替代白叶藤碱母体的NH,设计了5-N-苯并呋喃[3,2-b]喹啉母体；二、在苯并呋喃喹啉环11-位引入不同取代基的芳香苯胺衍生物得到11-苯胺取代衍生物；三、进一步转变取代基的类型,选用脂肪环胺替代芳香胺,设计11-脂肪环胺衍生物。其主要工作内容为：(1)设计合成了11-苯胺取代白叶藤碱衍生物4a-w；(2)设计合成了11-环胺取代白叶藤碱衍生物5a-k；(3)应用紫外光谱法探讨衍生物4a-w与小牛胸腺DNA的相互意义；(4)应用紫外光谱法探讨衍生物5a-k与小牛胸腺DNA的相互意义；(5)应用Surflex-dock办法模拟了衍生物4a-w与双链DNA的意义方式；(6)应用Surflex-dock办法模拟了衍生物5a-k与双链DNA的意义方式。实验结果为：①衍生物与DNA的相互意义主要通过嵌插结合完成,意义力主要是π：-π堆积和静电意义,且结合能力均大于安吖啶。②11-苯胺取代白叶藤碱衍生物4a-w与DNA的结合能力强于11-环胺取代衍生物5a-k。③苯胺配体取代基的类型及位置是影响衍生物与DNA相互意义强弱的重要因素,衍生物4a-w与DNA的结合能力大小为：苯胺4位取代衍生物2位取代衍生物；供电子基取代吸电子基取代；当苯胺为多取代时,2位取代基的引入会降低衍生物与DNA之间的意义力。④11-环胺取代衍生物5a-k中当环胺为哌嗪类似物时,哌嗪末端取代基为空间位阻较大的支链时,会使衍生物与DNA的结合能力减弱。⑤紫外实验和分子对接实验结果基本一致,两者相互补充,能够以实验和论述两方面协同探讨药物分子与DNA之间的相互意义。关键词：11-取代白叶藤碱衍生物论文合成论文DNA嵌插剂论文紫外光谱滴定论文Surflex-dock分子对接论文
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Abstract6-14
第一章 从DNA为靶点的抗肿瘤药物的探讨发展14-27

1.1 引言14

1.2 小分子与DNA意义模式探讨发展14-20

1.3 从抗肿瘤为目地的白叶藤碱衍生物结构改造20-25

1.4 本文的探讨内容25-27

第二章 11-取代白叶藤碱衍生物的设计与合成27-41

2.1 引言27

2.2 11-取代白叶藤碱衍生物的设计思路27-30

2.3 11-取代白叶藤碱衍生物的合成路线30-32

2.4 结果与讨论32-39

2.4.1 11-苯胺取代白叶藤碱衍生物的合成及波谱表征32-37

2.4.2 11-环胺取代白叶藤碱衍生物的合成及波谱表征37-39

2.5 实验部分39-41

2.5.1 仪器和试剂39

2.5.2 试验步骤39-41

第三章 11-取代白叶藤碱衍生物与CT DNA意义的紫外光谱探讨41-72

3.1 引言41-42

3.2 结果与讨论42-70

3.

2.1 化合物的自聚合现象42-44

3.

2.2 11-芳香苯胺取代白叶藤碱衍生物与DNA分子相互意义44-58

3.

2.3 11-脂肪环胺基取代白叶藤碱衍生物与DNA分子相互意义58-68

3.

2.4 小结68-70

3.3 实验部分70-72

3.1 实验试剂及仪器70

3.2 实验办法70-72

第四章 11-取代白叶藤碱衍生物作为DNA嵌插剂的分子对接探讨72-86

4.1 引言72-74

4.

1.1 分子对接的基本原理72

4.

1.2 计算机辅助药物设计软件SYBYL-X72-73

4.

1.3 分子对接的分类73-74

4.2 结果与讨论74-84
4.

2.1 11-苯胺取代白叶藤碱衍生物与双螺旋DNA的分子对接75-79

4.2.2 11-环胺取代白叶藤碱衍生物与双螺旋DNA的分子对接79论文导读：-834.2.3小结83-844.3实验部分84-864.3.1系统准备84-854.3.2分子对接85-86结论与展望86-88参考文献88-93附录93-127攻读硕士探讨生期间发表的论文和专利127-130致谢130上一页12
-83

4.

2.3 小结83-84

3 实验部分84-86 4.

3.1 系统准备84-85

4.

3.2 分子对接85-86

结论与展望86-88
参考文献88-93
附录93-127
攻读硕士探讨生期间发表的论文和专利127-130
致谢130