谈谈果酸天然抗肿瘤药物熊果酸脂质体早期临床

论文导读：机制探讨进展10-311.3.1三萜化合物的来源和构效11-121.3.2三萜化合物的主要分子靶点12-151.3.3三萜化合物的抗肿瘤机制15-291.3.4三萜化合物抗肿瘤作用临床探讨29-311.4三萜类化合物抗肿瘤作用临床评价的挑战31-341.4.1三萜类化合物溶解性不足31-321.4.2三萜类化合物制剂安全性评价不足321.4.3三萜类化合物制剂有效性
摘要：目的：旨在探讨以武汉利元亨药物技术有限公司申报的国家“化学药品注册分类”1类革新药注射用熊果酸脂质体（Ursopc acid Liposomes，简称UAL）为代表的五环三萜化合物临床安全性与有效性的科学评价策略，为DA药品审评提供科学评价数据，也为此类新药品种寻找临床合理定位。策略：首先，归纳文献资料掌握三萜化合物探讨近况，明确其抗肿瘤机制，寻找临床探讨切入点；进而根据UAL注册申报资料中临床前探讨数据初拟首次人体试验案例，再就临床案例中的新不足开展转化型临床前探讨，根据补充探讨结果调整评价策略；随后依次开展UAL单次给药人体耐受性和药代动力学试验、多次给药人体耐受性和药代动力学试验、PK-PD相关性浅析，并对UAL治疗晚期恶性肿瘤病人的临床获益做早期评估。结果：五环三萜化合物具有的多途径抗肿瘤特点与癌症治疗新对策相契合，但因天然药理活性对肿瘤靶点选择性和肿瘤细胞杀伤作用均不突出，使临床评价面对挑战。转化型临床前探讨得到UAL组织分布特点，确证了UAL体外体内多靶点抗肿瘤机制，证实了UAL镇痛和延长H_(22)肝癌腹水瘤小鼠存活期作用，提示首次人体试验案例中重点评估肝脏毒性，并加入晚期癌症患者生活质量评估、肿瘤周围血管评估、脂质体体内代谢变化，PK-PD相关性浅析等新策略。单次和多次给药人体耐受性试验发现UAL单次给药DLT为肝功能损伤，MTD为98mg/m~2。肿瘤患者56、74和98mg/m~2剂量连续静脉滴注14天耐受性较好，肝功能指标异常和胃肠道反应是主要不良反应，严重程度多为1-2度，停药后可自行缓解。UAL平均t_(1/2)为3.90～4.59h，C_(max)和AUC_((0-t))与剂量呈正相关(r=0.999和r=0.997)，分布符合二房室模型，消除符合一级消除动力学特点，连续14天静脉滴注74mg/m~2UAL后体内未发生药物蓄积。UAL主要不良反应与药动学参数有相关性，消化道反应可能与AUC_((0-t))有关，血清转氨酶升高可能是C_(max)增加导致，TG升高可能与UAL多次给药有关。部分患者用药2周期病灶缩小、临床症状减轻，生活质量显著改善，提示较高剂量UAL可能提升近期缓解率。结论：本课题成功完成UAL首次人体试验，确定98mg/m~2为Ⅱ期临床试验剂量，并在首次临床试验中利用少量病例初步揭示该药的合理用法和敏感人群。关键词：熊果酸论文脂质体论文Ⅰ期临床试验论文肿瘤论文药代动力学论文
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ABSTRACT4-9
第一章 三萜化合物抗肿瘤探讨进展浅析9-37

1.1 抗肿瘤天然药物研发背景9-10

1.2 炎症与肿瘤发病机制的联系10

1.3 三萜类化合物抗肿瘤机制探讨进展10-31

1.3.1 三萜化合物的来源和构效11-12

1.3.2 三萜化合物的主要分子靶点12-15

1.3.3 三萜化合物的抗肿瘤机制15-29

1.3.4 三萜化合物抗肿瘤作用临床探讨29-31

1.4 三萜类化合物抗肿瘤作用临床评价的挑战31-34

1.4.1 三萜类化合物溶解性不足31-32

1.4.2 三萜类化合物制剂安全性评价不足32

1.4.3 三萜类化合物制剂有效性评价不足32-34

1.5 熊果酸抗肿瘤作用临床探讨的预期目标34-37

1.5.1 熊果酸探讨概况34-35

1.5.2 注射用熊果酸脂质体临床前探讨35-36

1.5.3 本课题拟解决的主要不足和预期目标36-37

第二章 注射用熊果酸脂质体转化型临床前探讨37-64

2.1 注射用熊果酸脂质体在小鼠体内的分布探讨37-42

2.

1.1 探讨目的37

2.

1.2 实验设计37

2.

1.3 设备材料37-38

2.

1.4 实验策略38-39

2.

1.5 结果39-42

2.2 注射用熊果酸脂质体抗肿瘤细胞增殖探讨42-55

2.1 熊果酸体外抗肿瘤细胞增殖探讨43-48

2.2.2 熊果酸抗人肝癌 MC-7721/胃癌 SGC-803 细胞裸鼠移植瘤增殖机制探讨48-55

2.3 熊果酸镇痛作用探讨55-61

2.3.1 探讨背景55

2.3.2 探讨目的55

2.3.3论文导读：4受试者选择773.2.5用药计划77-783.2.6伴随用药783.2.7检查项目78-793.2.8安全性评估79-803.2.9不良事件描述803.2.10有效性评估803.2.11结果80-943.3小结943.4讨论94-96第四章注射用熊果酸脂质体I期临床药代动力学探讨96-1354.1熊果酸脂质体血药浓度测定策略学探讨96-1044.

1.1探讨目的964.2试验材料和仪器

材料和策略55-57

2.3.4 结果57-61

2.4 小结61-62

2.5 讨论62-64

第三章 注射用熊果酸脂质体 I 期临床耐受性探讨64-96

3.1 注射用熊果酸脂质体单次给药耐受性试验64-76

3.

1.1 探讨目的64

3.

1.2 案例设计64

3.

1.3 探讨药品64

3.

1.4 受试者选择64

3.

1.5 用药计划64-65

3.

1.6 检查项目65-66

3.

1.7 安全性评估66

3.

1.8 不良事件描述66-67

3.

1.9 结果67-76

3.2 注射用熊果酸脂质体多次给药耐受性试验76-94
3.

2.1 探讨目的76

3.

2.2 案例设计76

3.

2.3 探讨药品76-77

3.

2.4 受试者选择77

3.

2.5 用药计划77-78

3.

2.6 伴随用药78

3.

2.7 检查项目78-79

3.

2.8 安全性评估79-80

3.

2.9 不良事件描述80

3.

2.10 有效性评估80

3.

2.11 结果80-94

3.3 小结94

3.4 讨论94-96

第四章 注射用熊果酸脂质体 I 期临床药代动力学探讨96-135

4.1 熊果酸脂质体血药浓度测定策略学探讨96-104

4.

1.1 探讨目的96

4.

1.2 试验材料和仪器设备96-97

4.

1.3 人血浆熊果酸浓度测定策略的建立97-104

4.2 注射用熊果酸脂质体人体药代动力学探讨104-133
4.

2.1 探讨目的104

4.

2.2 试验设计及实施保证条件104

4.

2.3 探讨药物104-105

4.

2.4 受试者选择105-106

4.

2.5 受试者剔除标准106-107

4.

2.6 试验终止标准107

4.

2.7 试验策略107-108

4.

2.8 单次给药人体药代动力学探讨结果108-121

4.

2.9 多次给药人体药代动力学探讨结果121-133

4.3 小结133

4.4 讨论133-135

第五章 PK-PD 相关性浅析135-138

5.1 单次给药不良反应与药代动力学参数相关性浅析135-136

5.2 多次给药不良反应与药代动力学参数相关性浅析136-137

5.3 结果137-138

第六章 讨论138-143

6.1 转化型临床前探讨结果对熊果酸早期临床试验的重要支持138-139

6.2 剂量限制性毒性与临床剂量推荐139-141

6.3 后期临床试验中的潜在临床获益141-143

第七章 结论143-148

7.1 注射用熊果酸脂质体补充基础探讨对早期临床试验具有指导作用143-144

7.2 注射用熊果酸脂质体在最大耐受剂量以下利用安全144

7.3 注射用熊果酸脂质体人体药代动力学浅析结果准确可靠144-145

7.4 注射用熊果酸脂质药理效应与药动学参数有着相关性145

7.5 注射用熊果酸脂质具有改善肿瘤患者临床受益的潜能145-146

7.6 本课题在论述和实践上的革新：146

7.7 本论文的不足为以后探讨提出倡议146-148

参考文献148-155
发表论文和参加科研情况说明155-156
附录

一、表目录156-158

附录

二、图目录158-159

附录

三、缩略语/符号说明159-160

致谢160