简谈海藻格列吡嗪缓释片中心

论文导读：(ng／ml)为161.07±74.03，达峰时间T_(max)(h)为6.83±2.14。自制缓释片F1和F2血药浓度曲线下面积AUC_(0-t)(ng·h／ml)分别为1534.287±834.853，1755.349±877.092；最大血药浓度C_(max)(ng／ml)分别为157.98±62.30，179.82±79.86；达峰时间T_(max)(h)分别为7.17±1.72，6.83±1.33。F

1、F2相对生物利用度分别为104.36％，118.16％。方差浅析结

摘要：格列吡嗪(Gppizide)为第二代磺酰脲类口服降糖药，是非胰岛素依赖型糖尿病的治疗药物，主要推动胰腺β细胞胰岛素的分泌，刺激胰岛α细胞抑制胰高血糖素分泌。其半衰期为2～4小时，临床用量口服每日2.5～30 mg不等，口服剂量超过15 mg需多次给药，血药浓度波动大，易引起不良反应。制成缓释制剂可减少服药次数和血药浓度波动，降低副作用。亲水凝胶骨架缓释片因其处方简单、易于制备和工业生产、制剂的重现性好、释药变异小、成本低、可运用的药物范围广等诸多优点成为缓释制剂中最常用的一种剂型。目前运用于缓释技术的亲水性聚合物有纤维素族衍生物、海藻酸钠、壳聚糖和聚乙烯醇等。本探讨选用难溶性药物格列吡嗪为模型药物，探讨不同的骨架材料：HPMC、Kolpdon(?)SR和海藻酸钠单独或联合运用对格列吡嗪体外释放的影响，在此基础上制备了不同骨架材料的缓释片，采取相似因子法得到不同骨架材料的缓释片的优化处方。优化处方体外释放行为与对照控释片相似。选用优化处方F1和F2制备缓释片，并对其进行质量因素考察，结果表明，缓释片F1和F2受体外释放条件影响较小，释放均一性、工艺重现性良好；有关释药机理探讨显示药物体外释放历程均为非Fick扩散，即药物扩散与骨架溶蚀的共同作用结果。以市售控释片为对照，对按优化处方F1和F2制备的缓释片进行了家犬体内药物动力学探讨。采取三制剂三周期拉丁方实验设计，以高效液相色谱-质谱联用法对6只健康家犬体内血药浓度进行测定。单剂量给药实验结果为，市售控释片血药浓度曲线下面积AUC_(0-t)(ng·h／ml)为1510.77±902.19，最大血药浓度C_(max)(ng／ml)为161.07±74.03，达峰时间T_(max)(h)为6.83±2.14。自制缓释片F1和F2血药浓度曲线下面积AUC_(0-t)(ng·h／ml)分别为1534.287±834.853，1755.349±877.092；最大血药浓度C_(max)(ng／ml)分别为157.98±62.30，179.82±79.86；达峰时间T_(max)(h)分别为7.17±1.72，6.83±1.33。F1、F2相对生物利用度分别为104.36％，118.16％。方差浅析结果表明三个制剂之间没有显著性差别，三个给药周期间没有显著性差别但是个体间差别较大。双单侧检验和90％置信区间检验表明自制缓释片F1与参比渗透泵之间生物等效，自制缓释片F2由于Cmax和AUC较大与参比渗透泵生物不等效。采取Wagner-Nelson法对两种缓释片的体内外相关性进行了探讨，结果表明两种缓释制剂均具有良好的体内外相关性。关键词：格列吡嗪论文羟丙甲纤维素(HPMC)论文Kolpdon(?)SR论文海藻酸钠论文缓释论文骨架片论文
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ABSTRACT12-14
绪论14-17
第一章 格列吡嗪体内外浅析策略的确立17-30

1.体外浅析策略的确立17-24

1.1 释放度测定策略的确立17-19

1.2 含量测定策略的确立19-21

1.3 有关物质检查策略的确立21-24

2.体内浅析策略的建立24-29

2.1 液相和质谱条件24-25

2.2 离子的选择25-26

2.3 血浆样品的处理策略26

2.4 浅析策略的确证26-29

3.讨论与小结29-30

第二章 格列吡嗪凝胶骨架缓释片的制备30-50

1.GP缓释片的制备工艺30

2.不同骨架材料制备缓释片30-46

2.1 HPMC为主要骨架材料30-34

2.1 HPMC粘度对药物释放的影响30-31

2.

1.2 HPMC用量对药物释放的影响31-32

2.

1.3 填充剂种类对药物释放的影响32

2.

1.4 处方筛选32-34

2.2 Kolpdon(?)SR对药物释放的影响34-37

2.1 Kolpdon(?)SR的用量对GP释放的影响34-36

2.2.2 不同比例Kolpdon(?)SR与HPMC联合运用对药物释放的影响36-37

2.3 优化处方的验证37

2.3 海藻酸钠对药物释放的影响37-41

2.3.1 海藻酸钠种类对药物论文导读：81.释药机理的探讨50-541.1释药机理的初步探讨50-511.2GP缓释片释药机制的进一步浅析51-542.稳定性的初步考察54-572.1考察项目542.2试验策略与结果54-572.2.1影响因素试验54-552.2.2加速试验55-562.2.3长期试验56-573.讨论与小结57-58第四章格列吡嗪缓释片家犬体内药物动力学探讨58-701.家犬体内药物动力学探讨58-6
释放的影响37-39
2.3.2 不同比例海藻酸钠与Kolpdon(?)SR联合运用对药物释放的影响39-40

2.3.3 不同比例海藻酸钠与HPMC联合运用对药物释放的影响40-41

2.3.4 优化处方的验证41

2.4 不同骨架材料优化处方释放度的比较41-42

2.5 缓释片质量考察42-43

2.5.1 批内释放均一性试验42

2.5.2 批间工艺重现性试验42-43

2.6 释放影响因素的比较43-46

2.6.1 制片压力对药物释放的影响43-44

2.6.2 释放介质对药物释放的影响44-45

2.6.3 转速对药物释放的影响45-46

3.讨论与小结46-50

3.1 讨论46-48

A HPMC的规格对药物释放的影响46-47
B HPMC的用量对药物释放的影响47
C Kolpdon(?)SR骨架材料对药物释放的影响47
D 海藻酸钠对药物释放的影响47-48
E 制备工艺对药物释放的影响48

3.2 小结48-50

第三章 格列吡嗪缓释片释药机理的探讨与初步稳定性考察50-58

1.释药机理的探讨50-54

1.1 释药机理的初步探讨50-51

1.2 GP缓释片释药机制的进一步浅析51-54

2.稳定性的初步考察54-57

2.1 考察项目54

2.2 试验策略与结果54-57

2.1 影响因素试验54-55

2.2 加速试验55-56

2.3 长期试验56-57

3.讨论与小结57-58

第四章 格列吡嗪缓释片家犬体内药物动力学探讨58-70

1.家犬体内药物动力学探讨58-61

1.1 试验药品58

1.2 受试对象58

1.3 给药及采血58

1.4 药浓度测定结果58-60

1.5 三种制剂的药-时曲线比较60-61

2.药动学参数的计算61-67

2.1 隔室模型拟合61-62

2.2 非隔室模型药动学参数62-64

2.3 相对生物利用度64-65

2.4 生物等效性的判定65-66

2.4.1 方差浅析法65

2.4.2 双单侧检验法和90%置信区间法65-66

2.5 体内内体外相关性的探讨66-67

3.讨论67-69

3.1 药动学参数的求算67-68

3.2 生物等效性的判定68

3.3 体内外相关性68-69

4.小结69-70
全文结论70-71
参考文献71-74
药品、材料与仪器74-76
致谢76-77
发表文章77