试述基质高血压患者循环中基质金属蛋白酶—9目前状况结论

论文导读：-9（matrix　metalloproteinases-9，MMP-9）又称明胶酶，是金属蛋白酶家族中的一员，它参与细胞外基质（Extracellular　matrix，ECM）胶原的代谢，在许多心血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用，如参与心肌梗死后心室的重构和高血压引起的心室重构等。　高血压；基质金属蛋白酶-9；基质；心室重构　1674-4721（2012）12（b）-002
[摘要]　基质金属蛋白酶（MMPs）是一个家族的锌依赖性蛋白酶，基质金属蛋白酶-9（matrix　metalloproteinases-9，MMP-9）又称明胶酶，是金属蛋白酶家族中的一员，它参与细胞外基质（Extracellular　matrix，ECM）胶原的代谢，在许多心血管疾病的发生、发展过程中发挥重要作用，如参与心肌梗死后心室的重构和高血压引起的心室重构等。
[关键词]　高血压；基质金属蛋白酶-9；基质；心室重构
[]　A [文章编号]　1674-4721（2012）12（b）-0025-03
高血压可引起心脏结构和功能改变，这个过程缓慢而持久，称为心室重构。心室重构包括实质重构和间质重构，目前研究者越来越关注间质的重构，而MMPs参与间质的重构过程。对于MMPs的研究目前多集中在MMP-2和MMP-9，本文就高血压患者循环中MMP-9的研究现状作一简单综述。
1　基质金属蛋白酶（MMPs）概述

1.1　MMPs分类

MMPs是一类由多种细胞产生的锌依赖性蛋白酶，血管平滑肌细胞、单核细胞、内皮细胞等可产生上述酶，而该类酶可降解除多糖以外所有的ECM。目前MMPs家族成员有23种，按作用底物分为以下几类：　（1）胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18），分解胶原纤维（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）。（2）明胶酶（MMP-2、MMP-9），降解变性的胶原和Ⅳ型胶原。（3）间质溶素（MMP-3、MMP-

7、MMP-10、MMP-11），降源于：论文写作格式www.7ctime.com

解蛋白多糖、层连蛋白、纤维粘连蛋白。（4）膜型基质金属蛋白（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17），既能降解许多细胞外基质成分又能活化其他MMPs。（5）其他类型的MMPs，包括MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-2

1、MMP-2

3、MMP-27、MMP-28等。

1.2　MMP-9及其内源性抑制剂 MMP-9属于MMPs家族中一员，起初是从中性粒细胞中被提纯出来　，因而被称为中性粒细胞明胶酶。MMP-9主要底物有明胶、弹性蛋白、Ⅳ　型胶原、Ⅴ型胶原和粘结蛋白。MMP-9以酶原形式分泌，在细胞外需要水解去除前肽区才能激活酶原而发挥其酶的特性。许多细胞因子如白介素-1β（IL-1β）、转化生长因子TGF-a、肿瘤坏死因子（TNF-a）等可上调MMP-9的表达。内源性金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）是MMPs的特异性抑制剂，是调节体内MMPs活性的重要物质。
2　MMP-9与高血压

2.1　高血压所致的心室重构

正常心脏组织的2/3为基质，主要成分为胶原纤维网、基底膜、蛋白多糖、葡糖胺聚糖和生物活性因子，其中胶原占85%，而Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维是基质的主要成分，Ⅰ型胶原纤维较粗，具有抗牵拉性，约占85%；Ⅲ型胶原纤维较细，有弹性，约占11%。生理情况下心脏基质中胶原处于一种降解和合成的动态平衡状态，其代谢缓慢，合成的胶原只有很少部分可以分泌到细胞外成为成熟的胶原，大部分胶原在分泌到细胞外以前就被降解。基质中的胶原纤维数量或者比例的改变可导致心脏功能异常，越来越多的证据表明，心血管的重构参与了高血压的维持，而这个重构与细胞外基质胶原降解和合成失衡有关[2-3]，虽然重构初期机体可以通过代偿机制适应这种变化，但最终无法适应这些血流动力学变化，导致心脏和血管功能障碍，而这种功能的变化也恰恰反映了细胞外基质成分的变化。王先梅等[4]对高血压模型的大鼠心脏中mRNA进行测定，结果显示Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA表达增加，这说明高血压老鼠心肌胶原纤维生成增多。周建中等[5]对高血压模型的老鼠心脏切片行HE染色发现心肌细胞肥大、变性，心肌细胞成点状、灶状坏死，胶原纤维增生，偏振光显微镜观察可见间质胶原纤维以Ⅰ型胶原纤维增多为主。

2.2　MMP-9参与心室重构

MMP-9参与胶原纤维的降解过程，如果病理状态下MMP-9分泌紊乱，那么细胞外基质的合成和降解则会失去平衡。因此，研究MMP-9及其抑制剂有助于指导临床治疗，但目前对于高血压时循环中MMP-9的变化趋势尚有争议，不同试验中心得出的结论不一致。牛占从等[6]曾对40例高血压患者和38例高血压合并冠论文导读：
心病患者血清中MMP-9和TIMP-1进行测定，经过分析显示所有高血压和高血压合并冠心病患者中MMP-9和TIMP-1均较正常人高，而合并冠心病的患者升高更明显。徐伟等[7]对服用ACEI药物治疗3个月的患者血清进行分析，同样得出高血压患者MMP-9升高。Dhingra　R等[8]对595例高血压患者血清中MMP-9进行测定后得出的结论是升高；Friese　RS　等[9]的研究也证明高血压患者循环中MMP-9升高，而且还得出结论称血压升高水平和MMP-9呈正相关；Tayebjee　MH等[10]、Onal　IK等[11]的试验同样得出上述结论，并同时指出高血压可以增加MMP-9的活性，这导致了弹性蛋白降解，而TIMP-1可以抑制MMP-9的活性，使胶原纤维沉积。但Zervoudaki　A等[12]的一项临床对照试验得出的结论却是高血压患者循环中MMP-2升高，MMP-9没有明显变化；而Li-Saw-Hee　FL等[13]对32例未经治疗的高血压患者进行血清MMP-9检测，发现其MMP-9的含量较24名血压正常者的MMP-9低，同时还发现对高血压患者进行降压治疗，2个月后虽然平均血压从170/96　mm　Hg下降到143/85　mm　Hg，但降压治疗并没有影响MMP-9的水平。同样，对于TIMP的研究结果也不一致，如Tayebjee　MH等[14]的研究显示高血压患者TIMP水平升高，而另一些研究则与上述结论矛盾[15]。
通过分析这些试验发现，上述差异可能是由于试验时选择高血压患者的严重程度以及是否同时存在合并症有关，如代谢综合征患者循环中MMP-9升高[16]；另外，标本的采样也会导致测量结果的不同，未经肝素处理的采样管中所装标本其检测出来的MMP-9的含量比经过肝素处理的采样管所装标本高3倍[17]。因此，出现不一致的结论可能与上述因素有关，目前大多数实验结果支持高血压时循环中MMP-9升高的结论。当MMP-9升高时降解细胞外基质中胶原，使心脏基质减少，在心脏细胞外基质减少的情况下，心脏抗拉能力差，容易在心室的高压力下向外扩张，最终发生心力衰竭。人们发现MMP-9　的升高与心脏功能的下降相关，并且经左室辅助装置治疗使心室功能恢复的同时心肌组织中MMP-9　也随着减少。实验还证明，基质金属蛋白酶除了可以降解细胞外基质外，还可以作用于细胞内的蛋白，使肌钙蛋白破坏，造成心肌收缩力下降[18]。3　治疗策略

3.1　TIMP对MMP-9的调节作用

实验研究发现MMP-9　的抑制剂能减轻左室的扩张和维持左室收缩功能。因此，许多研究者开始关注调节蛋白酶活性的抑制剂——内源性金属蛋白酶组织抑制因子。

3.2　药物对MMP-9的影响

许多用于治疗心血管疾病的药物可以改变基质金属蛋白酶及其抑制剂的平衡，用来改善心室重构。如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）以及β受体阻滞剂，这3类药物是心血管系统常用药物。虽然作用机制尚不完全清楚，但用于治疗可以减少基质金属蛋白酶的表达和活性。研究发现ACE和MMP-9结构相似，这可能有助于解释血管紧张素转换酶抑制剂为什么可以抑制MMP　-9[19]。
其他药物如他汀类药物常用来治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病。试验发现他汀类药物可降低MMP-9的活性，特别是亲脂性的辛伐他汀和阿托伐他汀能显著降低MMP-9的活性[20]。多西环素是四环素类抗生素，近年来研究发现其对金属蛋白酶活性有抑制作用，对心肌梗死模型的老鼠使用多西环素干预，观源于：论文www.7ctime.com
察发现其MMP-9的mRNA转录减少，心功能较对照组改善[21]，但目前尚没有人体试验相关结论的报道。
4　小结
MMP-9在心室重构过程中通过改变基质胶原纤维合成和降解的平衡而发挥作用，MMP-9的作用底物不仅仅是细胞外基质，它在细胞内的作用也正在被逐步认识。而一些改善心室重构的药物早已在临床运用，但其机制仍在不断研究中，期待更多的研究为临床提供依据。
[参考文献]
Visse　R，Nagase　H.　Matrix　metalloproteinases　and　tissue　inhibitors　of　metall　oprotei论文导读：：433-439.Castro　MM，Tanus-Santos　JE，Gerlach　RF.　Matrix　metalloproteinases：targets　for　doxycycline　to　prevent　the　vascular　alterations　of　hypertension.　Pharmacol　Res，2011，64（6）：567-572.王先梅，赵连友，陈永清，等.　心脏肥大细胞密度在自发性高血压大鼠心肌重构中的作用.　医学研究生学
nases：structure，function，and　biochemistry[J].　Circ　Res，2003，92（8）：827-839.
Lemarie　CA，Tharaux　PL，Lehoux　S.　Extracellular　matrix　alterations　in　hypertensive　vascular　remodeling[J].　J　Mol　Cell　Cardiol，2010，48（3）：433-439.
[3] Castro　MM，Tanus-Santos　JE，Gerlach　RF.　Matrix　metalloproteinases：targets　for　doxycycline　to　prevent　the　vascular　alterations　of　hypertension[J].　Pharmacol　Res，2011，64（6）：567-572.
[4] 王先梅，赵连友，陈永清，等.　心脏肥大细胞密度在自发性高血压大鼠心肌重构中的作用[J].　医学研究生学报，2005，18（z1）：3-6.
[5] 周建中，雷寒，李法琦，等.　自发性高血压大鼠心肌间质重构的实验研究[J].　重庆医科大学学报，2000，25（2）：　131-135.
[6] 牛占丛，段国辰，平芬，等.　高血压合并冠心病患者血清基质金属蛋白酶-9的变化[J].　中国老年学杂志，2007，27（10）：973-974.
[7] 徐伟，孙尧，崔波.　心肌梗死与高血压患者心室重构机制的研究[J].　华北煤炭医学院学报，2008，10（3）：295-297.
[8] Dhingra　R，Pencina　MJ，Schrader　P，et　al.　Relations　of　matrix　remodeling　biomarkers　to　blood　pressure　progression　and　incidence　of　hypertension　in　the　community[J].　Circulation，2009，119（8）：1101-1107.
[9] Friese　RS，Rao　F，Khandrika　S，et　al.　Matrix　metalloproteinases：discrete　elevations　in　essential　hypertension　and　hypertensive　end-stage　renal　disease[J].　Clin　Exp　Hypertens，2009，31（7）：521-533.
[10] Tayebjee　MH，Nadar　SK，MacFadyen　RJ，et　al.　Tissue　inhibitor　of　metall　oproteinase-1　and　matrix　metalloproteinase-9　levels　in　patients　with　hypertension　Relationship　to　tissue　Doppler　indices　of　diastolic　relaxation[J].　Am　J　Hypertens，2004，17（9）：770-774.
[11] Onal　IK，Altun　B，Onal　ED，et　al.　Serum　levels　of　MMP-9　and　TIMP-1　in　primary　hypertension　and　effect　of　antihypertensive　treatment[J].　Eur　J　Intern　Med，2009，20（4）：369-372.
[12] Zervoudaki　A，Economou　E，Pitsos　C，et　al.　The　effect　of　Ca2+　channel　antagonists　on　plaa　concentrations　of　matrix　metalloproteinase-2　and　-9　in　essential　hypertension[J].　Am　J　Hypertens，2004，17（3）：273-276.[13] Li-Saw-Hee　FL，Edmunds论文导读：trix　metalloproteinase-9　and　tissue　inhibitor　metalloproteinase-1　levels　in　essential　hypertension.　Relationship　to　left　ventricular　mass　and　anti-hypertensive　therapy.　Int　J　Cardiol，2000，75（1）：43-47.Tayebjee　MH，Nadar　S，Blann　AD，et　al.　Matrix　metalloproteinase-9　a源于
E，Blann　AD，et　al.　Matrix　metalloproteinase-9　and　tissue　inhibitor　metalloproteinase-1　levels　in　essential　hypertension.　Relationship　to　left　ventricular　mass　and　anti-hypertensive　therapy[J].　Int　J　Cardiol，2000，75（1）：43-47.
[14] Tayebjee　MH，Nadar　S，Blann　AD，et　al.　Matrix　metalloproteinase-9　a源于：论文提纲格式范文www.7ctime.com
nd　tissue　inhibitor　of　metalloproteinase-1　in　hypertension　and　their　relationship　to　cardiovascular　risk　and　treatment：a　substudy　of　the　Anglo-Scandinian　Cardiac　Outcomes　Trial　（ASCOT）[J].　Am　J　Hypertens，2004，17（9）：764-769.
[15] Guimaraes　DA，Rizzi　E，Ceron　CS，et　al.　Doxycycline　dose-dependently　inhibits　MMP-2-mediated　vascular　changes　in　2K1C　hypertension[J].　Basic　Clin　Pharmacol　Toxicol，2011，108（5）：318-325.
[16] Goncalves　FM，Jacob-Ferreira　AL，Gomes　VA，et　al.　Increased　circulating　levels　of　matrix　metalloproteinase　（MMP）-8，　MMP-9，and　pro-inflammatory　markers　in　patients　with　metabolic　syndrome[J].　Clin　Chim　Acta，2009，403（1-2）：173-177.
[17] Jung　K，Gerlach　RF，Tanus-Santos　JE.　Preanalytical　pitfalls　of　blood　sampling　to　measure　true　circulating　matrix　metalloproteinase　9　and　tissue　inhibitors　of　matrix　metalloproteinases[J].　Clin　Chim　Acta，2006，373（1-2）：182.
[18] Chow　，Cena　J，Schulz　R.　Acute　actions　and　novel　targets　of　matrix　metall　oproteinases　in　the　heart　and　vasculature[J].　Br　J　Pharmacol，2007，152（2）：189-205.
[19] Jin　Y，Han　HC，Lindsey　ML.　ACE　inhibitors　to　block　MMP-9　activity：new　functions　for　old　inhibitors[J].　J　Mol　Cell　Cardiol，2007，43（6）：664-666.
[20] Izidoro-Toledo　TC，Guimaraes　DA，Belo　VA，et　al.　Effects　of　statins　on　matrix　metalloproteinases　and　their　endogenous　inhibitors　in　human　endothelial　cells[J].　Naunyn　Schmiedebergs　Arch　Pharmacol，2011，383（6）：547-554.
[21] 郭建中，高长青.　基质金属蛋白酶及抑制剂在心肌梗死后心室重构中的作用[J].　中华老年心脑血管病杂志，2005，7（1）：39-42.
（收稿日期：2012-09-18 本文编辑：陈 俊）