谈谈多态性肿瘤进展相关基因单核苷酸多态性与结直肠癌及晚期非小细胞肺癌预后相关性

论文导读：苷酸多态性（SingleNucleotidePolymorphi，SNP）是广泛分布于人类基因组中的稳定的多态性位点，能够较好的反映个体遗传背景、鉴别患者之间的个体差别，并可实现快速化、自动化、规模化检测，在肿瘤的预后评估方面具有广阔的运用前景。结直肠癌（ColorectalCancer，CRC）是世界第三大常见的恶性肿瘤，病死率居全球恶性肿瘤第四位，
摘要：单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphi，SNP）是广泛分布于人类基因组中的稳定的多态性位点，能够较好的反映个体遗传背景、鉴别患者之间的个体差别，并可实现快速化、自动化、规模化检测，在肿瘤的预后评估方面具有广阔的运用前景。结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是世界第三大常见的恶性肿瘤，病死率居全球恶性肿瘤第四位，严重威胁着公众健康。最近的全基因组关联浅析探讨报道了10个染色体区域计26个SNPs与结直肠癌易感性相关。然而这10个区域的26个SNPs是否也与结直肠癌预后相关尚未见报道。我们对510例结直肠癌患者（来自美国MD Anderson癌症探讨中心）样本检测这26个SNPs的基因型，结果显示5个染色体区域（15q13.3、11q23.1、20p12.3、18q21.1和8q24.21）共计9个SNPs与接受基于5-FU化疗的结直肠癌患者预后显著相关。其中：1个SNP：rs10318（15q13.3）与II期结直肠癌的复发显著相关；3个SNPs：rs10749971（11q23.1）、rs961253（20p12.3）和rs355527（20p12.3）III期大肠癌的复发显著相关；5个SNPs：rs961253（20p12.3）、rs355527（20p12.3）、rs4464148（18q21.1)、rs6983267（8q24.21）和rs10505477（8q24.21）与III期大肠癌患者的存活率显著相关。并进一步对与III期大肠癌患者复发及存活率显著相关的SNPs的非有利基因型进行了累积效应浅析和Kaplan-Meier存活浅析，以观察这些SNPs的非有利基因型对III期大肠癌患者复发和存活率的综合影响，并绘制存活期曲线图。值得一提的是rs10318（GREM1）rs961253（BMP2）、rs355527（BMP2）、rs4464148（AD7）所在基因GREM1、BMP2和AD7均为TGF-β通路相关基因，提示TGF-β通路相关基因遗传变异与接受基于5-FU化疗的结直肠癌患者的预后相关。这一探讨提示结直肠癌易感基因遗传多态性可能与结直肠癌预后相关。VEGF非依赖性血管生成相关通路在结直肠癌的进展中扮演着重要角色，然而这些通路相关基因的遗传多态性与结直肠癌预后相关性尚未见报道。论文导读：EGF非依赖性血管生成通路相关基因（ANGPT1、AMOT、DLL4和ENG）7个SNPs的基因型，结果显示只有一个SNP：rs1954727（ANGPT1）与结直肠癌术后患者的总体存活率显著相关。携带rs1954727野生纯合型患者、杂合型患者和突变纯合型患者的死亡风险呈逐渐降低走势（ptrend=0.008），并且携带rs1954727突变纯合型的患者比野生纯和型患者死亡
我们对408例结直肠癌患者（来自西京医院和唐都医院）样本检测了4个重要的VEGF非依赖性血管生成通路相关基因（ANGPT1、AMOT、DLL4和ENG）7个SNPs的基因型，结果显示只有一个SNP：rs1954727（ANGPT1）与结直肠癌术后患者的总体存活率显著相关。携带rs1954727野生纯合型患者、杂合型患者和突变纯合型患者的死亡风险呈逐渐降低走势（p trend=0.008），并且携带rs1954727突变纯合型的患者比野生纯和型患者死亡风险降低68%（HR=0.32；95%CI，0.15-0.71；p=0.005）。此外，分组探讨结果提示rs1954727赋予的保护作用在接受化疗的患者中更为突出，在携带rs1954727杂合型患者中，接受化疗比未接受化疗的死亡风险降低55%（HR=0.45；95%CI，0.22-0.92；p=0.028）。这一探讨提示ANGPT1基因的rs1954727可以作为预测结直肠癌术后患者总体存活率（尤其是术后接受化疗的结直肠癌患者）的预后标志物。非小细胞肺癌（non-all cell lung cancer，NSCLC）在世界癌症病死率中名列前茅。在美国，有接近半数的NSCLC患者为无法接受手术的晚期（IIIA/B期或IV期）患者。G蛋白信号调节因子（regulator of G-proteinsignapng，RGS）在非小细胞肺癌进展中发挥着重要功能。探讨报道RGS基因的SNPs与家族性肺癌的易感性相关，然而RGS基因的SNPs是否也与非小细胞肺癌的预后相关仍未见报道。我们对598例晚期非小细胞肺癌患者（来自美国MD Anderson癌症探讨中心）样本检测了17个RGS基因95个SNPs的基因型，结果显示13个SNP与晚期非小细胞肺癌患者总体存活率显著相关，其中rs2749786（RGS12）最为显著。将患者根据不同的治疗方式重新分组进行探讨，结果显示rs2816312（RGS1）和rs6689169（RGS7）分别为单纯化疗组和放化疗组中与患者总体存活率相关性最为显著的两个SNPs。进一步对这些显著的SNPs进行联合浅析，结果显示这些SNPs的非有利基因型有着显著的累积效应。存活树浅析鉴定结果提示rs944343、rs2816312和rs1122794相互作用，并协同影响单纯化疗组患者的中位存活期，而放化疗论文导读：及流行病学资料分布44-462.2单个SNP与结直肠癌II期和III期患者的预后相关性浅析46-472.3与结直肠癌III期患者预后相关的非有利基因型的累积效应浅析47-52

3.讨论52-54第三部分VEGF非依赖性血管生成相关基因A上一页1234下一页

组中只有rs6429264对患者的中位存活期造成影响。本探讨提示RGS基因遗传多态性可以作为晚期非小细胞肺癌的预后标志物。关键词：单核苷酸多态性论文肿瘤进展论文预后论文结直肠癌论文非小细胞肺癌论文相关性探讨论文
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中文摘要8-11
Abstract11-14
前言14-16
文献回顾16-28

1. 单核苷酸多态性作为肿瘤预后分子标志物的探讨进展16-24

1.1 单核苷酸多态性的概念16-17

1.2 SNP探讨策略与检测技术17-20

1.3 单核苷酸多态性与肿瘤预后评估20-24

2. VEGF非依赖性血管生成信号通路、TGF-β信号通路及RGS信号通路等肿瘤进展相关通路探讨进展24-28

2.1 VEGF非依赖性血管生成通路与肿瘤进展24-25

2.2 TGF-β信号通路与肿瘤进展25-26

2.3 RGS与肿瘤进展26-28

第一部分 基于高、中、低通量等各种基因芯片测序平台系统进行SNP检测策略的建立28-41

1. 样本收集及处理策略28-29

1.1 患者流行病学信息、临床信息及血液样本的收集28

1.2 血液样本全基因组 DNA 提取28-29

2. SNP 位点的选择策略29-33

3. 高、中、低通量等各种基因芯片测序平台系统SNP检测策略介绍33-41

3.1 Sequenom质谱检测平台33-34

3.2 ABI 7900HT检测平台34-37

3.3 Illumina微珠芯片检测平台及Gold Gate SNP分型检测技术37-41
第二部分 GWAS 鉴定的结直肠癌易感基因的单核苷酸多态性与结直肠癌预后的关联浅析41-54

1. 病人样本收集及处理策略41-44

1.1 病人样本及临床信息收集41-42

1.2 SNP位点选择和基因型检测42

1.3 统计浅析42-44

2. 结果44-52

2.1 患者临床及流行病学资料分布44-46

2.2 单个 SNP与结直肠癌 II 期和 III 期患者的预后相关性浅析46-47

2.3 与结直肠癌 III 期患者预后相关的非有利基因型的累积效应浅析47-52

3. 讨论52-54

第三部分 VEGF 非依赖性血管生成相关基因A论文导读：同流行病学参数分组的结直肠癌患者总体存活率的联系58-632.4化疗对rs1954727位点不同基因型的结直肠癌患者总体存活率的影响63-642.5ANGPT1单倍体型和二倍体型与结直肠癌的总体存活率相关性浅析64-653.讨论65-69第四部分G蛋白信号调节因子信号基因遗传多态性与晚期非小细胞肺癌患者存活率的相关性探讨69-87

1.病人样本收

NGPT1与结直肠癌术后患者的总体存活率相关性探讨54-69

1. 病人样本收集及处理策略54-57

1.1 病人样本及临床信息收集54-55

1.2 SNP位点选择和基因型检测55-56

1.3 统计浅析56-57

2. 结果57-65

2.1 患者临床及流行病学资料分布57-58

2.2 单个SNP与结直肠癌患者总体存活率相关性浅析58

2.3 Rs1954727与根据不同流行病学参数分组的结直肠癌患者总体存活率的联系58-63
2.4 化疗对rs1954727位点不同基因型的结直肠癌患者总体存活率的影响63-64

2.5 ANGPT1单倍体型和二倍体型与结直肠癌的总体存活率相关性浅析64-65

3. 讨论65-69

第四部分 G 蛋白信号调节因子信号基因遗传多态性与晚期非小细胞肺癌患者存活率的相关性探讨69-87

1. 病人样本收集及处理策略69-71

1.1 病人样本及临床信息收集69

1.2 SNP位点选择和基因型检测69-70

1.3 统计浅析70-71

2. 结果71-84

2.1 患者临床及流行病学资料分布71

2.2 SNPs与晚期NSCL 患者总体存活率的相关性浅析71-73

2.3 SNPs与不同治疗方式的晚期NSCLC患者死亡风险率的相关性浅析73-74

2.4 非有利基因型的累积效应与晚期NSCLC患者存活率的相关性浅析74-80

2.5 不同 SNP 之间的关联性浅析及对晚期NSCLC患者存活率的协同影响80-84

3. 讨论84-87

小结87-90
参考文献90-105
附录105-108
个人简历和探讨成果108-111
致谢111-112