阐释抑制剂SGLT2抑制剂合成及其抗II型糖尿病活性大专

论文导读：抑制SGLT2，是一种创造性的治疗对策，即通过增加尿糖的排出来治疗II型糖尿病患者。目前在SGLT2抑制剂探讨领域的领先者是Bristol-MyersSquibb和AstraZeneca公司开发的Dapagpflozin(BMS-512148)，处于临床III期探讨。本论文以Dapagpflozin为先导，通过化学结构修饰和转变，合成其结构类似物，以期得到活性更好、选择性更高和代谢稳
摘要：糖尿病主要分为I型糖尿病和II型糖尿病，前者是由于胰岛β-细胞不能产生足够的胰岛素（胰岛素绝对缺乏）所致，后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗（胰岛素相对缺乏）所致。糖尿病患者中约有90-95%属于II型糖尿病。钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）是一类在小肠粘膜（SGLT1）和肾近曲小管（SGLT2和SGLT1）中发现的葡萄糖转运基因家族。它们的功能是推动肾脏血糖的重吸收。SGLT2是一种低亲和力的转运系统，其在肾脏中特异性的表达并且在近曲小管的肾脏血糖重吸收中发挥非常重要的作用。选择性地抑制SGLT2，是一种创造性的治疗对策，即通过增加尿糖的排出来治疗II型糖尿病患者。目前在SGLT2抑制剂探讨领域的领先者是Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca公司开发的Dapagpflozin(BMS-512148)，处于临床III期探讨。本论文以Dapagpflozin为先导，通过化学结构修饰和转变，合成其结构类似物，以期得到活性更好、选择性更高和代谢稳定的化合物，为开发新的SGLT2抑制剂奠定基础。我们首先合成出Dapagpflozin，然后对它的构效联系进行探讨和浅析。我们发现，它的A环和B环之间空间位阻较小。根据分子结构模拟，如果在B环上增加一些基团或侧链，增大A环和B环之间的空间位阻，以而形成更加稳定的分子构象，有可能使化合物更加选择性地与蛋白质结合，以而提升SGLT2/SGLT1的选择性。另外，通过对B环结构修饰，有可能增加化合物的代谢稳定性。由此，本论文主要对Dapagpflozin的B环进行修饰和改造。我们设计并合成出的六个化合物，经质谱、核磁共振光谱确证了结构。经过实验检测和比较，初步体外抗糖尿病作用筛选试验显示，对SGLT2抑制活性均比Dapagpflozin有不同程度的提升。化合物C对人体SGLT2的抑制活性大约是Dapagpflozin的100倍。在对人体SGLT2和SGLT1选择性方面，化合物A和化合物E与Dapagpflozin比较相当或略高，化合物D、B和化合物F分别是Dapagpflozin的2倍、3倍和6倍。化合物C对人体SGLT2和SGLT1的选择性大约是Dapagpflozin的660倍，有进一步深入探讨的价值，基本达到了最初的设计目的，为开发新的选择性的SGLT2抑制剂奠定了基础。关键词：II型糖尿病论文SGLT2论文选择性抑制剂论文合成论文构效联系论文
本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。摘要3-5
ABSTRACT5-10
第一章 前言10-17

1.1 概述10-11

1.2 抗糖尿病新药的探讨近况11-17

1. 钠－葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）11

2. SLC5 基因家族的功能和体内分布11-13

3. SGLT2 抑制剂的抗糖尿病作用机理13-14

4. 研发中的 SGLT2 抑制剂14-17

第二章 化合物的设计17-20

2.1 课题探讨的目的和作用17-18

2.2 化合物的设计18-20

第三章 Dapagpflozin 的合成20
第四章 Dapagpflozin 类似物的合成20-25

4.1 化合物 A 的合成20-21

4.2 化合物 B 的合成21-22

4.3 化合物 C 的合成22-23

4.4 化合物 D 的合成23

4.5 化合物 E 的合成23-24

4.6 化合物 F 的合成24-25

第五章 抗II型糖尿病活性及构效联系探讨25-28

5.1 体外生物活性测试25-26

1. 人体 SGLT2 表达载体制备25

2. 人体 SGLT2 稳定转染细胞系制备25

3. 人体 SGLT1 表达细胞制备25-26

5.2 目标化合物体外活性数据及构效联系讨论26-28

第六章 实验部分28-52

6.1 仪器和试剂28-30

6.2 化合物的制备30-52

1. Dapagpflozin 的制备30-33

2. Dapagpflozin 类似物的制备33-52

参考文献52-57
附图57-86
致谢86-87
攻读学位期间发表的学术论文目录87
申报专利87-89