简论基因卵巢早衰相关候选基因及临床网

论文导读：
摘要：目的：探讨雄激素受体(AR)基因CAG重复序列及脆性X智力障碍基因-1((FMR1)CGG重复序列与特发性卵巢早衰(POF)发病的联系；特发性POF患者脂代谢及骨代谢的变化,激素替代治疗(HRT)对其脂代谢及骨代谢的影响；对POF不孕患者诊疗对策的探讨。材料策略：选择2009年6月～2011年6月就诊于天津医科大学总医院妇科内分泌门诊及秦皇岛市第一医院生殖医学门诊的特发性POF患者85例,选择80例正常月经健康女性40岁者作为对照组,提取外周血DNA, PCR扩增,采取琼脂糖凝胶电泳获取目的基因,基因测序,分别检测AR基因CAG重复序列及FMR1基因CGG重复序列的重复次数。选择2009年2月～2011年9月就诊于天津医科大学总医院妇科内分泌门诊及秦皇岛市第一医院生殖医学门诊的特发性卵巢早衰患者105例,其中POF不孕患者34例,同年龄段健康女性80例为对照组。POF非不孕患者71例随机分为两组,A组(35例)给予戊酸雌二醇/复合雌二醇环丙孕酮(克龄蒙),B组(36例)给予结合雌激素(倍美力)0.625mg/d+醋酸甲羟孕酮(MPA)6mg/d,周期序贯治疗3个周期,POF不孕患者给予戊酸雌二醇(补佳乐)2mg/d+胶丸200mg/d周期序贯治疗3个周期。各组均于药物治疗前后分别测定性激素水平、脂代谢指标及血糖水平。POF不孕患者当FSH水平15IU/L时开始运用HMG-HCG案例促排卵治疗。选择2009年2月～2010年12月在秦皇岛市第一医院生殖内分泌门诊就诊的特发性POF患者62例及同年龄段健康女性60例(对照组),比较两组骨密度(BMD)及骨代谢指标。将POF患者随机分为两组(C组、D组)各31例,C组给予戊酸雌二醇/复合雌二醇环丙孕酮,D组给予结合雌激素0.625mg+醋酸甲羟孕酮6mg周期序贯治疗,服药1年,比较两组治疗前后骨密度、骨代谢指标的变化以及副作用的发生情况。结果：POF组AR基因(CAG)n重复序列变异范围为n=11-34,对照组变异范围为n=13-33,两组最大频率等位基因分别为n=23及n=22；POF组及对照组(CAG)n重复次数的均数分别为22.73±3.24、22.03±3.06,差别具有显著性(P0.05)；POF组(CAG)n长片段(n≥23)的发生频率高于对照组,有显著性差别(P0.05)。POF组FMR1基因(CGG)n重复序列变异范围为n=12-42,对照组(CGG)n重复数目变异范围为n=10～38,两组最大频率等位基因均为n=28；POF组及对照组(CGG)n重复次数的均数分别为28.06±4.07、26.93±4.37,差别具有显著性(P0.05)；POF组(CGG)n中间重复序列的发生频率高于对照组,有显著性差别(P0.05)；未发现前突变携带者。POF组及对照组,两组脂代谢指标无显著性差别；将POF非不孕患者根据闭经时间分为两组：≤6个月为Ⅰ组,6个月为Ⅱ组。Ⅱ组患者TC、LDL水平显著高于Ⅰ组及对照组,HDL水平显著低于I组及对照组(P0.05),TG、FBG水平无显著性差别(P0.05)。POF患者运用不同激素替代治疗案例治疗后雌激素低落症状均显著改善,FSH、LH水平显著降低,E2水平显著升高(P0.05),AMH、PRL、T水平无显著转变,血糖及脂代谢指标无显著转变(P0.05)；POFⅡ组患者中运用克龄蒙者20例,倍美力+MPA者22例,克龄蒙治疗后TC、LDL水平与治疗前及倍美力组治疗后相比均显著降低(P0.05),HDL水平与治疗前相比显著升高(P0.05)；倍美力+MPA组与治疗前相比血糖及脂代谢指标无显著性差别(P0.05)。POF患者激素替代治疗3个周期后与治疗前相比各超声检测指标均无显著性差别(P0.05),治疗6个疗程后,子宫体积较治疗前显著增大(P0.05),卵巢体积及窦卵泡数较治疗前无显著变化(P0.05)。对照组不同年龄段健康女性血清FSH、LH、E2水平均无显著性差别(P0.05)；随着年龄的增加AMH水平逐渐降低,37-45岁组与另两组相比AMH水平显著降低(P0.05),AFC显著低于另两组(P0.05)。POF不孕患者激素替代治疗后,1例患者在激素替代治疗第3个周期时自然妊娠,HRT治疗后共27例患者接受了HMG+HCG促排卵治疗,论文导读：照组AR基因CAG重复次数的均数比较311.2.7AR基因位于X染色体，每个女性两个CAG重复次数计算均值后，参照文献以n=23作为分割点进行比较31-321.3讨论32-351.3.1雄激素受体基因(CAG)n重复序列多态性32-331.3.2AR-CAG基因多态性与POF33-351.4小结35-362.FMR1基因(CGG)n重复序列多态性与POF36-462.1对象和策略36-382.1.1探讨
其中11例患者卵泡生长至≥18mmm,8例排卵,1例妊娠；余16例患者卵泡直径16mm,未孕。有6例患者经6个周期HRT治疗后FSH15IU／L,倡议行IVF-ET治疗。POF组腰椎及股骨颈的BMD值显著低于对照组(P0.05)；25-OH-VD3、1,25-OH2-VD3水平均低于对照组,BGP水平高于对照组,差别均有显著性(P0.05)；POF组腰椎及股骨颈骨密度与雌激素缺乏时间、FSH水平及BGP水平均呈显著负相关(P0.05),与年龄、体重指数、25-OH-VD3、1,25-OH2-VD3水平呈显著正相关(P0.05),雌激素水平与腰椎骨密度显著正相关(P0.05),与股骨颈骨密度无显著相关性(P0.05)。初潮年龄及LH水平与POF患者骨密度无显著相关性；POF患者激素替代治疗后C、D两组腰椎及股骨颈BMD与治疗前相比显著升高(P0.05)；治疗后25-OH-VD3,1,25-OH2-VD3水平均显著高于治疗前,BGP水平显著低于治疗前(P0.05)；两组副作用发生情况相似,差别无统计学作用(P0.05)结论：1.POF患者AR基因CAG重复序列次数多于对照组,CAG长片段的发生频率高于对照组,AR基因CAG重复序列次数增加与POF发病有关。2.POF患者FMR1基因(CGG)n重复次数多于对照组,但仍在正常范围,FMR1基因(CGG)n重复序列与POF发病有关。3.FMR1基因(CGG)n中间重复序列与POF发病有关,本探讨中未发现(CGG)n前突变患者,前突变可能与POF发病无关。4.POF闭经时间6个月的患者,发生脂代谢异常的几率升高；克龄蒙对POF患者的脂代谢有着有益影响。5.AMH可作为反映卵巢储备功能状态的良好指标,POF不孕患者可根据AMH水平及AFC对卵巢储备功能进行评估,选择可行的助孕方式。6.POF患者在HRT历程中,有自然妊娠的可能性。7.POF患者BMD降低,远期发生骨质疏松症的可能性增高。8.HRT可改善POF患者骨代谢情况。关键词：卵巢早衰论文FMR1基因论文AR基因论文脂代谢论文骨密度论文不孕论文抗苗勒管激素论文
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中文摘要7-10
Abstract10-15
符号说明15-17
前言17-22
探讨近况、成果17-20
探讨目的、策略20-22

一、卵巢早衰的相关候选基因探讨22-46

1. 雄激素受体微卫星多态性与卵巢早衰22-36

1.1 对象和策略22-28

1.1 探讨对象22

1.2 探讨策略22-28

1.3 统计浅析28

1.2 结果28-32

1.2.1 POF组与对照组基本临床情况28

1.2.2 AR基因CAG序列凝胶电泳结果28-29

1.2.3 CAG序列测序图29

1.2.4 CAG序列频数分布图29-30

1.2.5 POF组及对照组AR-CAG重复序列分布图30-31

1.2.6 POF组与对照组AR基因CAG重复次数的均数比较31

1.2.7 AR基因位于X染色体，每个女性两个CAG重复次数计算均值后，参照文献以n=23作为分割点进行比较31-32

1.3 讨论32-35

1.3.1 雄激素受体基因(CAG)n重复序列多态性32-33

1.3.2 AR-CAG基因多态性与POF33-35

1.4 小结35-36

2. FMR1基因(CGG)n重复序列多态性与POF36-46

2.1 对象和策略36-38

2.

1.1 探讨对象36

2.

1.2 探讨策略36-38

2.

1.3 统计浅析38

2.2 结果38-41

2.1 POF组与对照组基本临床情况38

2.2 FMR1基因CGG序列凝胶电泳结果38-39

2.3 CGG序列测序图39

2.4 CGG序列频数分布图39

2.5 POF组和对照组FMR1基因CGG重复序列的分布39-40

2.6 POF组与对照组FMR1基因CGG重复次数的均数比较40-41

2.7 POF组与对照组FMR1基因(CGG)n中间重复序列比较41

2.3 讨论41-45

2.3.1 FMR1基因介绍41-42

2.3.2 FMR1-(CGG)论文导读：

n重复序列与POF42-44

2.3.3 FMRl基因(CGG)n重复序列在不同人群中的分布44-45

2.4 小结45-46

二、卵巢早衰患者临床诊疗案例的探讨46-64

3.1 对象与策略46-49
3.

1.1 探讨对象46

3.

1.2 探讨策略46-48

3.

1.3 取样偏倚及质量制约48

3.

1.4 仪器与设备48-49

3.

1.5 统计浅析49

3.2 结果49-55
3.

2.1 POF患者与对照组基本临床资料49

3.

2.2 POF患者临床症状49-50

3.

2.3 POF组与对照组临床指标比较50

3.

2.4 POF患者分组后临床指标比较50-51

3.

2.5 POF患者HRT后临床症状情况51

3.

2.6 POF非不孕患者HRT前后各临床指标比较51-52

3.

2.7 POFⅡ组患者激素替代治疗前后各代谢指标比较52-53

3.

2.8 POF不孕患者运用补佳乐+胶丸治疗前后各临床指标比较53

3.2.9 POF患者激素替代治疗前及

3、6个周期后超声检查结果比较53-54

3.2.10 对照组不同年龄段健康女性各临床指标比较：54
3.

2.11 POF不孕患者激素替代治疗后促排卵结果54

3.

2.12 POF不孕患者促排卵结果浅析：54-55

3.

2.13 药物副反应的发生情况：不规则出血发生率55

3.3 讨论55-63

3.1 无生育要求POF患者的激素替代治疗55-57

3.2 POF不孕患者的诊疗对策探讨57-59

3.3 抗苗勒管激素与卵巢早衰59-63

3.4 小结63-64

三、卵巢早衰患者骨代谢变化的相关探讨64-80

4.1 对象与策略64-66

4.

1.1 探讨对象64

4.

1.2 仪器64

4.

1.3 试剂64-65

4.

1.4 策略65-66

4.

1.5 统计浅析66

4.

1.6 质量制约66

4.2 结果66-69
4.

2.1 POF组及对照组各项基本临床情况及性激素水平比较66

4.

2.2 POF组与对照组的BMD及骨代谢指标比较66-67

4.

2.3 POF组骨密度的相关因素浅析67-69

4.

2.4 POF患者HRT前后BMD及骨代谢指标的比较69

4.

2.6退出情况及副反应的发生情况69

4.3 讨论69-79
4.

3.1 POF患者的骨密度变化70-71

4.

3.2 POF患者骨密度变化的相关因素浅析71-75

4.

3.3 POF患者骨转化指标的变化75-77

4.

3.4 激素替代治疗对POF患者骨代谢的影响77-79

4.4 小结79-80
全文结论80-82
论新点82-83
参考文献83-94
发表论文和参加科研情况说明94-95
综述95-107
综述参考文献103-107
致谢107