探索溶媒基于sHS-GC技术高灵敏度药物有机溶剂残留

论文导读：，N－二甲酰胺、N，N－二乙酰胺、1，3－二咪唑啉酮、苯甲醇、正辛醇等溶媒测定DMSO溶剂残留的浅析结果，并引入液体石蜡作为溶媒对DMSO残留进行了浅析。探讨发现，只有液体石蜡作为溶媒成功检测到了ICH规定限度的DMSO溶剂残留，其他溶剂作为溶媒则无法检出。由此液体石蜡作为一种新型溶媒，对浅析DMSO等低蒸汽压、高沸点、
摘要：药物有机残留溶剂是指在原料药或辅料的生产以及药品制备历程中利用，但很难完全除去的挥发性有机化合物（VOCs）。大部分残留有机溶剂对人体都呈现不同程度的毒性，由此必须对药物中残留有机溶剂的种类和含量进行制约。各国药典均对有机溶剂残留的制约进行了明确规定，提升药物有机溶剂残留的浅析检测灵敏度是药物浅析探讨领域的重要课题。本论文基于静态顶空气相色谱浅析（sHS-GC，Static Headspace Gas ChromatographyAnalysis）技术，就提升药物中有机残留溶剂的浅析灵敏度进行了系统探讨。针对欧洲药典关于残留溶剂检查的策略无法检出二亚砜（DMSO）等低蒸汽压、高沸点、难挥发性有机溶剂残留，以及采取常规有机溶媒浅析药物有机溶剂残留灵敏度过低的不足，建立了二亚砜（DMSO）、N，N－二甲酰胺（DMF）、N，N－二乙酰胺（DMA）、苯甲醇（BA）等低蒸汽压、高沸点、难挥发性有机溶剂残留的浅析检测策略，并以制药中常用的多种常规有机溶剂残留为探讨对象，就提升其静态顶空气相色谱浅析灵敏度进行了系统探讨。论文主要探讨内容及结论如下：①基于静态顶空气相色谱浅析的气液（固）相比论述，保持顶空瓶中待测浅析物的量恒定，考察了顶空浅析中液相体积对顶空灵敏度的影响。发现顶空瓶中液相体积对浅析灵敏度有较大影响，顶空浅析液相体积越小，待测浅析物在液相中的分配系数越小，浅析物的峰面积响应越大，浅析灵敏度越高。在考察的液相体积范围内，液相体积为1mL时的浅析灵敏度约为6mL时的4倍。②基于待测浅析物在液相和气相中的分配系数论述，采取欧洲药典的残留溶剂浅析策略，对浅析溶媒进行了筛选，分别探讨了水、N，N－二甲酰胺、N，N－二乙酰胺、1，3－二咪唑啉酮、苯甲醇、正辛醇等溶媒测定DMSO溶剂残留的浅析结果，并引入液体石蜡作为溶媒对DMSO残留进行了浅析。探讨发现，只有液体石蜡作为溶媒成功检测到了ICH规定限度的DMSO溶剂残留，其他溶剂作为溶媒则无法检出。由此液体石蜡作为一种新型溶媒，对浅析DMSO等低蒸汽压、高沸点、难挥发性有机溶剂残留提供了新思路。③对sHS-GC相关参数对DMSO浅析灵敏度的影响进行了探讨，确定了最佳顶空平衡温度、平衡时间、加压时间以及进样时间分别为160°C、10min、1.0min、0.08min。对气相升温程序进行了探讨，优化结果为初始温度140°C，初始温度持续时间为5min，升温幅度为6°C/min，中间温度为165°C，中间温度持续时间为10min。与欧洲药典规定的sHS-GC参数相比较，参数优化后的DMSO残留溶剂浅析灵敏度提升了10倍，浅析时间缩短为原来的1/6，提升了浅析效率。④对浅析策略进行了验证，结果表明策略具有良好的专属性、线性（r0.9996）和较高的精密度（RSD（%）3.0），试验回收率在95－105％之间，具有较高的准确度，用信噪比和回归曲线法确定了DMSO的sHS-GC浅析检测限和定量限分别为1.0ppm和3.0ppm左右。将该策略成功运用于新型药物包衣材料Kolpcoat IR样品中DMSO残留的浅析检测，分别利用外标法和标准添加法两种定量策略测定，浅析结果十分接近，分别为4640ppm和4750ppm。采取该浅析策略对多个不同批次的Kolpcoat IR样品进行了测定，DMSO残留量均在ICH限度要求之内。采取液体石蜡作为溶媒对局部治疗用药RadoSapl样品中的挥发性成分进行了sHS-GC浅析，有效检出了药物中的挥发性成分，印证了液体石蜡可作为溶媒浅析部分药物中的挥发性有机化合物。⑤将探讨结果进一步运用于除DMSO外的其他低蒸汽压、高沸点、难挥发性有机溶剂残留的浅析。采取该策略利用不同的sHS-GC仪器对DMF、DMA及BA三种有机溶剂残留进行了浅析测定，结果显示该浅析策略高灵敏度、高选择性地检出了三种有机溶剂残留。对该浅析策略进行了验证，结果表明该浅析具有良好的专属性、线性（r0.9996）、精密度（溶剂峰保留时间和峰面积的RSD（%）值分别为0.5和小于4.0），DMF、DMA的浅析检测限和定量限分别为0.pm和1.0ppm左右，BA的浅析检测限和定量限分别为1.0ppm和3.0ppm左右。⑥对制药中常用的18种常规有机溶剂残留的sHS-GC浅析进行了探讨论文导读：
，系统探讨了有机溶媒DMF、DMA以及DMSO等与水形成的混合溶媒对顶空浅析灵敏度的影响，探讨了顶空浅析中液相体积以及溶媒离子强度等因素对常规有机溶剂残留浅析灵敏度的影响。探讨发现有机溶媒与水以合适的比例混合后可显著提升浅析灵敏度，增加溶媒的离子强度以及较低的液相体积也可显著提升浅析灵敏度，并对18种常规有机溶剂残留浅析的线性、范围及浅析精密度进行了探讨。探讨结果可使待浅析样品的利用量减少，也减少了有机溶剂的利用量，既对环境友好又节约浅析成本。综上，本论文针对药物有机溶剂残留浅析的热点不足展开探讨，以提升残留溶剂的sHS-GC浅析检测灵敏度为探讨目标，对低蒸汽压、高沸点、难挥发性、高极性的特定有机残留溶剂以及制药中常用的常规有机溶剂残留的sHS-GC浅析进行了系统探讨，论文探讨结论对药物有机溶剂残留的浅析检测具有重要论述作用和运用价值。关键词：静态顶空论文气相色谱论文残留溶剂论文浅析检测论文溶媒论文灵敏度论文
本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。摘要3-5
ABSTRACT5-12
中英文缩略词列表12-14
1 绪论14-32

1.1 不足的提出14-17

1.2 国内外探讨近况17-25

1.2.1 有机残留溶剂17-20

1.2.2 残留溶剂检测策略20-25

1.3 各药典对残留溶剂的检查25-28

1.4 探讨内容及目的28-29

1.5 技术路线29-32

2 sHS-GC 技术及其论述基础32-54

2.1 气相色谱技术32-44

2.

1.1 气相色谱32-33

2.

1.2 顶空气相浅析33-35

2.

1.3 载气及色谱柱35-36

2.

1.4 气相色谱检测器36-41

2.

1.5 静态顶空进样41-44

2.2 sHS-GC 浅析技术的论述基础44-53

2.1 sHS 的论述基础44-50

2.2 选择溶媒的论述考量50-52

2.3 影响顶空灵敏度的论述浅析52-53

2.3 本章小结53-54

3 基于 sHS-GC 的难挥发性有机溶剂残留浅析54-82

3.1 引言54

3.2 实验部分54-57

3.

2.1 化学试剂54-55

3.

2.2 仪器设备55

3.

2.3 溶液制备55

3.

2.4 溶媒55-57

3.3 基于 Ph. Eur. 的浅析结果57-63

3.4 以 LP 为溶媒的浅析结果63-65

3.5 顶空气/液相比对顶空灵敏度的影响65-71

3.5.1 气/液相比实验65-66

3.5.2 顶空液相体积优化后的浅析结果66-71

3.6 基于 Ph. Eur.的 sHS-GC 关键参数探讨71-78

3.6.1 顶空平衡温度73-74

3.6.2 顶空平衡时间74-75

3.6.3 顶空加压时间75

3.6.4 进样时间75-76

3.6.5 GC 温度程序76

3.6.6 sHS-GC 参数优化结果76-78

3.7 新策略浅析结果78-79

3.8 本章小结79-82

4 sHS-GC 浅析 DMSO 的策略验证82-94

4.1 引言82

4.2 策略验证的主要原则82-83

4.3 策略验证的主要项目83-86

4.

3.1 专属性83

4.

3.2 准确度83-84

4.

3.3 精密度84

4.

3.4 线性84

4.

3.5 范围84-85

4.

3.6 检测限/定量限85-86

4.

3.7 耐用性/系统适用性86

4.4 实验部分86

4.5 验证结果86-92

4.5.1 专属性考察86-87

4.5.2 线性考察87-89

4.5.3 准确度/精密度89-90

4.5.4 定量限/检测限90-92

4.6 本章小结92-94

5 药物辅料 Kolpcoat IR 的 DMSO 残留浅析94-102

5.1 引言94

5.2 实验部分94-97

5.

2.1 药物包衣辅料 Kolpcoat IR94-95

5.

2.2 定量浅析策略95-97

5.3 结果与讨论97-100
5.

3.1 外标法测定结果97-98

5.

3.2 标准添加法测定结果98

5.

3.3 不同批次样品的浅析98-99

5.

3.4 RadoSapl 实样浅析99-100

5.4 本章小结100-102
6 DMF / DMA / BA 的 sHS-GC 浅析102-124
6.论文导读：基于Ph.Eur.的浅析结果103-1086.3.2顶空气/液相体积比探讨1086.3.3sHS-GC关键参数探讨108-1136.3.4DMF/DMA/BA残留溶剂浅析113-1156.4DMF/DMA/BA残留浅析验证115-1236.4.1专属性115-1166.4.2线性/范围116-1196.4.3准确度/精密度119-1216.4.4定量限/检测限121-1236.5本章小结123-1247常规有机溶剂残
1 引言102

6.2 实验部分102-103

6.

2.1 化学试剂102

6.

2.2 仪器设备102-103

6.3 结果与讨论103-115
6.

3.1 基于 Ph. Eur. 的浅析结果103-108

6.

3.2 顶空气/液相体积比探讨108

6.

3.3 sHS-GC 关键参数探讨108-113

6.

3.4 DMF / DMA / BA 残留溶剂浅析113-115

6.4 DMF / DMA / BA 残留浅析验证115-123
6.

4.1 专属性115-116

6.

4.2 线性/范围116-119

6.

4.3 准确度/精密度119-121

6.

4.4 定量限/检测限121-123

6.5 本章小结123-124
7 常规有机溶剂残留 sHS-GC 浅析124-164

7.1 引言124-125

7.2 实验部分125-129

7.

2.1 化学试剂125-128

7.

2.2 仪器设备128

7.

2.3 溶液制备及实验设计128-129

7.3 结果与讨论129-163
7.

3.1 顶空浅析参数对灵敏度的影响129-131

7.

3.2 混合溶媒对灵敏度的影响131-140

7.

3.3 溶媒离子强度对灵敏度的影响140-142

7.

3.4 线性及精密度142-159

7.

3.5 药物实样浅析159-163

7.4 本章小结163-164
8 结论与展望164-168
8.1 主要探讨结论164-165
8.2 展望165-168
致谢168-170
参考文献170-180
附录180-181
A. 作者在攻读博士期间发表的论文目录180-181
B. 攻读博士期间参加的会议及会议论文181
C. 攻读博士期间参与申请的发明专利及申请的科研基金181