研讨吴茱萸复方中药连萸胃滞留渗透泵控释制剂设计与评价
最后更新时间：2024-01-28
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论文导读：
摘要：左金方是经典药方,为黄连、吴茱萸(6：1)二药配伍,其丸剂及胶囊剂为2010年版《中国药典》收载品种,具有抑制胃酸分泌、抗溃疡、抗菌、镇痛抗炎等药理作用,临床上常用来治疗胃部炎症及溃疡性疾病。用生物热动力学、抗幽门螺杆菌策略对左金方的药效物质进行了筛选探讨证明主要活性物质以黄连、吴茱萸总生物碱类为主。已有的药代动力学探讨表明,该类成分的体内吸收很差,其作用基础是在病变局部保持一定浓度才能发挥治疗作用。左金方的普通制剂如丸剂或胶囊,口服后会随胃排空迅速进入肠道,不能在胃局部保持有效的浓度,由此治疗效果不甚理想。开发连萸胃滞留渗透泵控释给药系统,该制剂可显著减少患者服用剂量,长时间滞留于胃液中,并具有显著的零级释药特点,能够使黄连与吴茱萸的有效部位在胃中持续定量释放,可有效避开药物的突释效引起的刺激性,同时可使有效成分直达患处,可显著提升疗效和患者的依以性,使治疗胃部炎症及溃疡性疾病获得成功。传统骨架型胃漂浮缓释制剂药物的释放与其溶解度有直接联系,对于中药复方多组分药物,由于溶解度不同,难以保证各组分同步释放。本探讨制备连萸胃滞留渗透泵控释片(LIFOPT),由推动层与药物层组成,其中推动层含有轻质多孔微球,使片剂总表观密度小于水,由于浮力作用,片子漂浮于胃液中,水分渗入药物层形成软膏状药物混悬液,推动层吸水膨胀,将药物层推出释药孔。此种释药方式可保证药物层各成分完全同步释放,同时可获得显著的零级释药特点。第一部分黄连与吴茱萸有效部位的提取分离纯化目的：采取大孔树脂吸附技术对黄连总生物碱进行有效分离纯化并确定最佳工艺,采取中性氧化铝柱色谱对吴茱萸中生物碱和柠檬苦素进行纯化,并优化其工艺。策略：称取黄连药材1kg,粉碎成粗粉,加入12倍体积水,回流提取3次,每次2h,合并提取液并浓缩至8L,制约上样生药质量浓度在0.10-0.15g／mL,采取AB-8大孔吸附树脂分离,纯化水洗脱杂质3BV,50%乙醇洗脱生物碱3BV,减压回收乙醇,真空干燥即得。黄连总生物碱的含量测定策略：采取Diamonsil C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μ m),乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(50：50)为流动相,检测波长为345nm。吴茱萸加入8倍量的70%乙醇,提取3次,每次2h,滤过,合并滤液,滤液减压回收乙醇至无醇味,加入24倍量的蒸馏水,然后用盐酸调pH值至3。静论文导读：
止放置2h,在4500r/min离心30min,得下层沉淀。沉淀加入24倍药材量的95%乙醇溶解后,减压回收乙醇,浸膏加入适量中性氧化铝,少量甲醇,置60℃水浴中挥干甲醇,搅拌均匀,装柱,醋酸乙酯-二氯甲烷(70：30)洗脱6BV,洗脱液减压回收溶剂,真空干燥即得。吴茱萸中柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱含量测定策略：采取DiamonsilC18色谱柱(250mm X4.6mm,5μ m),乙腈-水-四氢呋喃-冰乙酸(41：59：1：0.2)为流动相,检测波长为225nm。结果：黄连总生物碱的含量测定策略：巴马汀、黄连碱在5～100μ g/mL,小檗碱在10.07-201.4μg/mL的浓度范围内与峰面积均呈良好的线性联系；平均回收率分别为9947%(RSD=1.29%),99.73%(RSD=1.16%)、99.41(RSD=0.99%)。黄连总生物碱平均转移率91.72%,提取物中总生物碱平均含量81.87%,其中小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱平均含量分别为48.54%、13.25%、12.83%、7.26%。吴茱萸中柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱含量测定策略：吴茱萸碱和吴茱萸次碱在10～200μg/mL,柠檬苦素在25.27-505.4μg/mL的浓度范围内与峰面积均呈良好的线性联系；平均回收率分别为99.64%(RSD=1.46%)、98.90%(RSD=1.55%)、99.00%(RSD=1.10%)。吴茱萸中有效部位平均转移率72.04%,提取物中有效部位平均含量56.45%,其中吴茱萸碱、吴茱萸次碱、柠檬苦素平均含量分别为8.73%、17.83%、30.18%。结论：本实验策略制备的黄连与吴茱萸的提取物中的有效部位含量均大于50%,符合有效部位的要求。第二部分精制中间体与左金丸的药效学比较目的：比较精制中间体与左金丸对抗大鼠实验性胃溃疡及胃酸分泌的作用,以此验证提取工艺的合理性。策略：考察不同剂量精制中间体与左金丸对吲哚美辛胃溃疡的影响,以及对乙醇胃溃疡的影响,并考察高剂量组精制中间体与左金丸对正常大鼠胃液分泌的影响。结果：对吲哚美辛胃溃疡的影响：精制中间体0.096、0.135g／kg及左金丸1.05g／kg组的溃疡数与对照组比较有显著性差别。对乙醇胃溃疡的影响：精制中间体0.135g／kg组及左金丸1.05g/kg组的溃疡数均较对照组显著为低。对正论文导读：
常大鼠胃液分泌的影响：精制中间体及左金丸均可显著减少胃液分泌量和胃酸分泌。结论：经过主要药效学指标比较表明,精制中间体与左金丸的药效无显著差别(p0.05),说明提取精制工艺合理。第三部分连萸胃滞留渗透泵控释片的制备目的：采取渗透泵制剂技术,制备连萸胃滞留渗透泵控释片。策略：连萸胃滞留渗透泵控释片的制备策略：(1)轻质多孔微球的制备：将聚丙烯酸树脂RS溶于适量乙醇-二氯甲烷中,加入0.3%十二烷基硫酸钠水溶液,50-100r/min搅拌,至油珠粒径为0.3-0.8mm时,开始缓慢升温,至40℃时固化4h,过滤,装柱,10倍柱体积热水淋洗后,干燥即得。(2)助推层的制备：将轻质多孔微球、PEO、 HPMC、氯化钠、PVPk30按处方量混合均匀,加入无水乙醇制软材,过20目筛制粒,40℃干燥12h,加入硬脂酸镁混匀。(3)含药层的制备：将精制中间体、PEO按处方量混合均匀,加入无水乙醇制软材,过20目筛制粒,40℃干燥12h,加入硬脂酸镁混匀。(4)压片与包衣：用上面陈述的助推层与含药层颗粒压制双层片芯后,用醋酸纤维素丙酮溶液包衣,在片剂的含药层表面打一直径0.8mm的小孔,即得。分别考察含药层促渗剂种类及用量、助推层渗透剂用量、包衣液中致孔剂用量、释药孔直径、片芯硬度对释药行为的影响,含药层助悬剂种类和用量对药物混悬液流变性的影响,膨胀漂浮层膨胀剂材料对膨胀速度的影响,醋酸纤维素薄膜厚度对薄膜弹性模量及断裂强度的影响,包衣液中致孔剂PEG400对醋酸纤维素(CA)膜水渗透速率的影响。在单因素考察的基础上,,以助推层膨胀剂及渗透剂的用量、包衣液致孔剂的用量作为考察因素,进行三因素三水平的正交设计优化处方。测定不同渗透压介质中渗透泵片释放度,验证介质渗透压对药物释放的影响。结果：根据单因素考察结果,含药层促渗剂为氯化钠20mg,含药层助悬剂为PEO (Mw,200,000),用量为提取物：PEO=4：1助推层膨胀剂为PEO:HPMC=4:1,助推层渗透剂为氯化钠,包衣膜厚度制约在0.18-0.20mm。根据正交试验结果,助推层膨胀剂用量为50mg；助推层促渗剂的用量20mg；包衣液致孔剂的用量10%。以0.1mol/L盐酸溶液(加2mol/L氯化钠)为释放介质,药物释放速率显著下降,表明释放的驱动力为释放介质与制剂内部的渗透压差。结论：按优化的处方与工艺制备的连萸胃滞留渗论文导读：建立制约标准。策略：HPLC策略：采取DiamonsilC18色谱柱(250mmX4.6mm,5μm),乙睛-0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(含20mmol/L十二烷基磺酸钠,磷酸调至pH3.5)(55：45)为流动相,检测波长为225nm,流速：1mL/mino释放度测定策略：照释放度测定法(附录XD第一法),采取溶出度测定法第二法装置,以100ml0.1mol/L盐酸溶液为释放介质,转速为每mi
透泵片在12h内药物释放大于90%,释放曲线符合零级动力学方程,符合设计要求。第四部分连萸胃滞留渗透泵控释片体外释放度探讨目的：建立HPLC法同时测定本制剂释放介质中的小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱、吴茱萸次碱,考察本制剂的释放度并建立制约标准。策略：HPLC策略：采取Diamonsil C18色谱柱(250mm X4.6mm,5μm),乙睛-0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(含20mmol/L十二烷基磺酸钠,磷酸调至pH3.5)(55：45)为流动相,检测波长为225nm,流速：1mL/mino释放度测定策略：照释放度测定法(附录XD第一法),采取溶出度测定法第二法装置,以100ml0.1mol/L盐酸溶液为释放介质,转速为每min100转,依法操作,经2、4、6、8、10、12h分别取溶液2ml滤过,取续滤液测定即得。分别以0.1mol/L盐酸溶液、水及磷酸盐缓冲液(pH6.8)为释放介质,照释放度测定法进行测定,采取零级动力学方程对释放度数据进行拟合。采取f2因子法评价四种成分的释放曲线相似性。结果：小檗碱在500.8-25.04μg/ml,巴马汀为1.914-47.85μg/ml,吴茱萸碱与吴茱萸次碱在0.1023-2.046μg/ml的浓度范围内与峰面积均呈良好的线性联系；平均回收率分别为98.84%(RSD=1.51%).99.17%(RSD=1.12%)、97.94%(RSD=1.34%)、99.46%(RSD=1.05%)。在0.1mol/L盐酸溶液、水及磷酸盐缓冲液(pH6.8)释放介质中,小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱、吴茱萸次碱的释放度数据用零级动力学方程进行拟合,所得各回归方程r值均大于0.98,同时各成分的释放曲线相比较,f2因子均大于50。结论：利用HPLC法建立了同时测定本制剂中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱、吴茱萸次碱释放度策略,经策略学验证,精密度、准确性、稳定性均符合要求,本制剂在各释放介质中的释放曲线均符合零级动力学方程,且各成分释放曲线相似,表明本品可实现各成分以恒定速度同步释放。第五部分连萸胃滞留渗透泵控释片Beagle犬体内药动学探讨目的：建立可同时测定Beagle犬血浆中小檗碱、巴马汀的检测策略,探讨连萸胃滞留渗透泵控释片中小檗碱与巴马汀在Beagle犬体内药代动力学。策略：Beagle犬随机分成2组,采取双周期交叉试验,一组服用受试制论文导读：后的主要药动学参数：小檗碱：tmax分别为(3.890±1.524)h和(6.761±2.496)h,Cmax分别为(1.4073±0.3804)ug/ml和(0.8773±0.2395)μg/ml,t1/2分别为(14.26±4.85)h和(18.33±6.39)h,AUC0～96分别为(35.94±8.86)μg.ml-1·h和(39.27±7.94)μg.ml-1·h,相对生物利用度为109.3±22.1%。巴马汀：tmax分别为(4.191±1.527)h和(8.835±2.906)h,cm
剂连萸渗透泵片,另一组服用参比制剂连萸片,剂量均为300mg。2周后进行交叉试验。于口服给药前(0h)和给药后1、2、3、4、6、8、、10、12、24、36、48、72、96、120h h取后肢静脉血5ml,并立即移入肝素化离心管中,10000r/min离心10min,分离血浆,于-20℃冰箱中保存待测。色谱柱为Kromasil C18(250min×4.6mm,5μm),流动相：A为0.1%甲酸水溶液, B为0.1%甲酸乙腈溶液,梯度洗脱,检测波长为345nm,流速：1mL/min.采取DAS软件计算药代动力学参数。结果：小檗碱的线性范围0.1～5.0μg/ml,日内与日间RSD15%,回收率84.16%-96.30%；巴马汀线性范围0.01～0.5μg/ml,日内与日间RSD15%,回收率81.05％～93.29％.Beagle犬口服参比制剂和受试制剂后的主要药动学参数：小檗碱：tmax分别为(3.890±1.524)h和(6.761±2.496)h,Cmax分别为(1.4073±0.3804)u g/ml和(0.8773±0.2395)μg/ml,t1/2分别为(14.26±4.85)h和(18.33±6.39)h,AUC0～96分别为(35.94±8.86)μg.ml-1·h和(39.27±7.94)μg.ml-1·h,相对生物利用度为109.3±22.1%。巴马汀：tmax分别为(4.191±1.527)h和(8.835±2.906)h,cmax分别为(0.2515±0.0719)μ g/ml和(0.1773±0.0525)μg/ml,t1/2分别为(11.47±5.63h和(16.64±5.34)h,AUC0～96分别为(7.48±2.61)μg·m-1·h和(8.54±2.39)μg·ml-1·h,相对生物利用度为114.2±31.9%。结论：小檗碱、巴马汀体内血浆样品测定灵敏度、精密度、准确度良好,线性范围内能满足样品的浅析。以小檗碱、巴马汀AUCo-96计算,受试制剂与参比制剂相比生物利用度无显著性差别,tmax显著延长,Cmax显著降低,两种制剂在Beagle犬体内生物作用等效且具有一定的缓释作用。关键词：黄连论文吴茱萸论文胃滞留论文渗透泵控释制剂论文药物动力学论文大孔吸附树脂论文f_2因子论文
本论文导读：文缩写20-21引言21-22第一部分黄连与吴茱萸有效部位的提取分离纯化22-51前言22材料与策略22-28结果28-32附图32-38附表38-49讨论49小结49-50参考文献50-51第二部分精制中间体与左金丸的药效学比较51-57前言51材料与策略51-52结果52-54附表54-56讨论56小结56参考文献56-57第三部分连萸胃滞留渗透泵控释片的制备57-87前言57
论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。中文摘要5-11
英文摘要11-20
英文缩写20-21
引言21-22
第一部分 黄连与吴茱萸有效部位的提取分离纯化22-51
前言22
材料与策略22-28
结果28-32
附图32-38
附表38-49
讨论49
小结49-50
参考文献50-51
第二部分 精制中间体与左金丸的药效学比较51-57
前言51
材料与策略51-52
结果52-54
附表54-56
讨论56
小结56
参考文献56-57
第三部分 连萸胃滞留渗透泵控释片的制备57-87
前言57
材料与策略57-61
结果61-64
附图64-76
附表76-85
讨论85
小结85-86
参考文献86-87
第四部分 连萸胃滞留渗透泵控释片体外释放度探讨87-109
前言87
材料与策略87-90
结果90-92
附图92-97
附表97-107
讨论107
小结107
参考文献107-109
第五部分 连萸胃滞留渗透泵控释片Beagle犬体内药动学探讨109-129
前言109
材料与策略109-113
结果113-116
附图116-120
附表120-127
讨论127
小结127-128
参考文献128-129
结论129-130
综述 难溶性药物渗透泵控释制剂的探讨进展130-145
参考文献141-145
致谢145-146
个人简历146-147
摘要：左金方是经典药方,为黄连、吴茱萸(6：1)二药配伍,其丸剂及胶囊剂为2010年版《中国药典》收载品种,具有抑制胃酸分泌、抗溃疡、抗菌、镇痛抗炎等药理作用,临床上常用来治疗胃部炎症及溃疡性疾病。用生物热动力学、抗幽门螺杆菌策略对左金方的药效物质进行了筛选探讨证明主要活性物质以黄连、吴茱萸总生物碱类为主。已有的药代动力学探讨表明,该类成分的体内吸收很差,其作用基础是在病变局部保持一定浓度才能发挥治疗作用。左金方的普通制剂如丸剂或胶囊,口服后会随胃排空迅速进入肠道,不能在胃局部保持有效的浓度,由此治疗效果不甚理想。开发连萸胃滞留渗透泵控释给药系统,该制剂可显著减少患者服用剂量,长时间滞留于胃液中,并具有显著的零级释药特点,能够使黄连与吴茱萸的有效部位在胃中持续定量释放,可有效避开药物的突释效引起的刺激性,同时可使有效成分直达患处,可显著提升疗效和患者的依以性,使治疗胃部炎症及溃疡性疾病获得成功。传统骨架型胃漂浮缓释制剂药物的释放与其溶解度有直接联系,对于中药复方多组分药物,由于溶解度不同,难以保证各组分同步释放。本探讨制备连萸胃滞留渗透泵控释片(LIFOPT),由推动层与药物层组成,其中推动层含有轻质多孔微球,使片剂总表观密度小于水,由于浮力作用,片子漂浮于胃液中,水分渗入药物层形成软膏状药物混悬液,推动层吸水膨胀,将药物层推出释药孔。此种释药方式可保证药物层各成分完全同步释放,同时可获得显著的零级释药特点。第一部分黄连与吴茱萸有效部位的提取分离纯化目的：采取大孔树脂吸附技术对黄连总生物碱进行有效分离纯化并确定最佳工艺,采取中性氧化铝柱色谱对吴茱萸中生物碱和柠檬苦素进行纯化,并优化其工艺。策略：称取黄连药材1kg,粉碎成粗粉,加入12倍体积水,回流提取3次,每次2h,合并提取液并浓缩至8L,制约上样生药质量浓度在0.10-0.15g／mL,采取AB-8大孔吸附树脂分离,纯化水洗脱杂质3BV,50%乙醇洗脱生物碱3BV,减压回收乙醇,真空干燥即得。黄连总生物碱的含量测定策略：采取Diamonsil C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μ m),乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(50：50)为流动相,检测波长为345nm。吴茱萸加入8倍量的70%乙醇,提取3次,每次2h,滤过,合并滤液,滤液减压回收乙醇至无醇味,加入24倍量的蒸馏水,然后用盐酸调pH值至3。静论文导读：
止放置2h,在4500r/min离心30min,得下层沉淀。沉淀加入24倍药材量的95%乙醇溶解后,减压回收乙醇,浸膏加入适量中性氧化铝,少量甲醇,置60℃水浴中挥干甲醇,搅拌均匀,装柱,醋酸乙酯-二氯甲烷(70：30)洗脱6BV,洗脱液减压回收溶剂,真空干燥即得。吴茱萸中柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱含量测定策略：采取DiamonsilC18色谱柱(250mm X4.6mm,5μ m),乙腈-水-四氢呋喃-冰乙酸(41：59：1：0.2)为流动相,检测波长为225nm。结果：黄连总生物碱的含量测定策略：巴马汀、黄连碱在5～100μ g/mL,小檗碱在10.07-201.4μg/mL的浓度范围内与峰面积均呈良好的线性联系；平均回收率分别为9947%(RSD=1.29%),99.73%(RSD=1.16%)、99.41(RSD=0.99%)。黄连总生物碱平均转移率91.72%,提取物中总生物碱平均含量81.87%,其中小檗碱、巴马汀、黄连碱、表小檗碱平均含量分别为48.54%、13.25%、12.83%、7.26%。吴茱萸中柠檬苦素、吴茱萸碱、吴茱萸次碱含量测定策略：吴茱萸碱和吴茱萸次碱在10～200μg/mL,柠檬苦素在25.27-505.4μg/mL的浓度范围内与峰面积均呈良好的线性联系；平均回收率分别为99.64%(RSD=1.46%)、98.90%(RSD=1.55%)、99.00%(RSD=1.10%)。吴茱萸中有效部位平均转移率72.04%,提取物中有效部位平均含量56.45%,其中吴茱萸碱、吴茱萸次碱、柠檬苦素平均含量分别为8.73%、17.83%、30.18%。结论：本实验策略制备的黄连与吴茱萸的提取物中的有效部位含量均大于50%,符合有效部位的要求。第二部分精制中间体与左金丸的药效学比较目的：比较精制中间体与左金丸对抗大鼠实验性胃溃疡及胃酸分泌的作用,以此验证提取工艺的合理性。策略：考察不同剂量精制中间体与左金丸对吲哚美辛胃溃疡的影响,以及对乙醇胃溃疡的影响,并考察高剂量组精制中间体与左金丸对正常大鼠胃液分泌的影响。结果：对吲哚美辛胃溃疡的影响：精制中间体0.096、0.135g／kg及左金丸1.05g／kg组的溃疡数与对照组比较有显著性差别。对乙醇胃溃疡的影响：精制中间体0.135g／kg组及左金丸1.05g/kg组的溃疡数均较对照组显著为低。对正论文导读：
常大鼠胃液分泌的影响：精制中间体及左金丸均可显著减少胃液分泌量和胃酸分泌。结论：经过主要药效学指标比较表明,精制中间体与左金丸的药效无显著差别(p0.05),说明提取精制工艺合理。第三部分连萸胃滞留渗透泵控释片的制备目的：采取渗透泵制剂技术,制备连萸胃滞留渗透泵控释片。策略：连萸胃滞留渗透泵控释片的制备策略：(1)轻质多孔微球的制备：将聚丙烯酸树脂RS溶于适量乙醇-二氯甲烷中,加入0.3%十二烷基硫酸钠水溶液,50-100r/min搅拌,至油珠粒径为0.3-0.8mm时,开始缓慢升温,至40℃时固化4h,过滤,装柱,10倍柱体积热水淋洗后,干燥即得。(2)助推层的制备：将轻质多孔微球、PEO、 HPMC、氯化钠、PVPk30按处方量混合均匀,加入无水乙醇制软材,过20目筛制粒,40℃干燥12h,加入硬脂酸镁混匀。(3)含药层的制备：将精制中间体、PEO按处方量混合均匀,加入无水乙醇制软材,过20目筛制粒,40℃干燥12h,加入硬脂酸镁混匀。(4)压片与包衣：用上面陈述的助推层与含药层颗粒压制双层片芯后,用醋酸纤维素丙酮溶液包衣,在片剂的含药层表面打一直径0.8mm的小孔,即得。分别考察含药层促渗剂种类及用量、助推层渗透剂用量、包衣液中致孔剂用量、释药孔直径、片芯硬度对释药行为的影响,含药层助悬剂种类和用量对药物混悬液流变性的影响,膨胀漂浮层膨胀剂材料对膨胀速度的影响,醋酸纤维素薄膜厚度对薄膜弹性模量及断裂强度的影响,包衣液中致孔剂PEG400对醋酸纤维素(CA)膜水渗透速率的影响。在单因素考察的基础上,,以助推层膨胀剂及渗透剂的用量、包衣液致孔剂的用量作为考察因素,进行三因素三水平的正交设计优化处方。测定不同渗透压介质中渗透泵片释放度,验证介质渗透压对药物释放的影响。结果：根据单因素考察结果,含药层促渗剂为氯化钠20mg,含药层助悬剂为PEO (Mw,200,000),用量为提取物：PEO=4：1助推层膨胀剂为PEO:HPMC=4:1,助推层渗透剂为氯化钠,包衣膜厚度制约在0.18-0.20mm。根据正交试验结果,助推层膨胀剂用量为50mg；助推层促渗剂的用量20mg；包衣液致孔剂的用量10%。以0.1mol/L盐酸溶液(加2mol/L氯化钠)为释放介质,药物释放速率显著下降,表明释放的驱动力为释放介质与制剂内部的渗透压差。结论：按优化的处方与工艺制备的连萸胃滞留渗论文导读：建立制约标准。策略：HPLC策略：采取DiamonsilC18色谱柱(250mmX4.6mm,5μm),乙睛-0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(含20mmol/L十二烷基磺酸钠,磷酸调至pH3.5)(55：45)为流动相,检测波长为225nm,流速：1mL/mino释放度测定策略：照释放度测定法(附录XD第一法),采取溶出度测定法第二法装置,以100ml0.1mol/L盐酸溶液为释放介质,转速为每mi
透泵片在12h内药物释放大于90%,释放曲线符合零级动力学方程,符合设计要求。第四部分连萸胃滞留渗透泵控释片体外释放度探讨目的：建立HPLC法同时测定本制剂释放介质中的小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱、吴茱萸次碱,考察本制剂的释放度并建立制约标准。策略：HPLC策略：采取Diamonsil C18色谱柱(250mm X4.6mm,5μm),乙睛-0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(含20mmol/L十二烷基磺酸钠,磷酸调至pH3.5)(55：45)为流动相,检测波长为225nm,流速：1mL/mino释放度测定策略：照释放度测定法(附录XD第一法),采取溶出度测定法第二法装置,以100ml0.1mol/L盐酸溶液为释放介质,转速为每min100转,依法操作,经2、4、6、8、10、12h分别取溶液2ml滤过,取续滤液测定即得。分别以0.1mol/L盐酸溶液、水及磷酸盐缓冲液(pH6.8)为释放介质,照释放度测定法进行测定,采取零级动力学方程对释放度数据进行拟合。采取f2因子法评价四种成分的释放曲线相似性。结果：小檗碱在500.8-25.04μg/ml,巴马汀为1.914-47.85μg/ml,吴茱萸碱与吴茱萸次碱在0.1023-2.046μg/ml的浓度范围内与峰面积均呈良好的线性联系；平均回收率分别为98.84%(RSD=1.51%).99.17%(RSD=1.12%)、97.94%(RSD=1.34%)、99.46%(RSD=1.05%)。在0.1mol/L盐酸溶液、水及磷酸盐缓冲液(pH6.8)释放介质中,小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱、吴茱萸次碱的释放度数据用零级动力学方程进行拟合,所得各回归方程r值均大于0.98,同时各成分的释放曲线相比较,f2因子均大于50。结论：利用HPLC法建立了同时测定本制剂中小檗碱、巴马汀、吴茱萸碱、吴茱萸次碱释放度策略,经策略学验证,精密度、准确性、稳定性均符合要求,本制剂在各释放介质中的释放曲线均符合零级动力学方程,且各成分释放曲线相似,表明本品可实现各成分以恒定速度同步释放。第五部分连萸胃滞留渗透泵控释片Beagle犬体内药动学探讨目的：建立可同时测定Beagle犬血浆中小檗碱、巴马汀的检测策略,探讨连萸胃滞留渗透泵控释片中小檗碱与巴马汀在Beagle犬体内药代动力学。策略：Beagle犬随机分成2组,采取双周期交叉试验,一组服用受试制论文导读：后的主要药动学参数：小檗碱：tmax分别为(3.890±1.524)h和(6.761±2.496)h,Cmax分别为(1.4073±0.3804)ug/ml和(0.8773±0.2395)μg/ml,t1/2分别为(14.26±4.85)h和(18.33±6.39)h,AUC0～96分别为(35.94±8.86)μg.ml-1·h和(39.27±7.94)μg.ml-1·h,相对生物利用度为109.3±22.1%。巴马汀：tmax分别为(4.191±1.527)h和(8.835±2.906)h,cm
剂连萸渗透泵片,另一组服用参比制剂连萸片,剂量均为300mg。2周后进行交叉试验。于口服给药前(0h)和给药后1、2、3、4、6、8、、10、12、24、36、48、72、96、120h h取后肢静脉血5ml,并立即移入肝素化离心管中,10000r/min离心10min,分离血浆,于-20℃冰箱中保存待测。色谱柱为Kromasil C18(250min×4.6mm,5μm),流动相：A为0.1%甲酸水溶液, B为0.1%甲酸乙腈溶液,梯度洗脱,检测波长为345nm,流速：1mL/min.采取DAS软件计算药代动力学参数。结果：小檗碱的线性范围0.1～5.0μg/ml,日内与日间RSD15%,回收率84.16%-96.30%；巴马汀线性范围0.01～0.5μg/ml,日内与日间RSD15%,回收率81.05％～93.29％.Beagle犬口服参比制剂和受试制剂后的主要药动学参数：小檗碱：tmax分别为(3.890±1.524)h和(6.761±2.496)h,Cmax分别为(1.4073±0.3804)u g/ml和(0.8773±0.2395)μg/ml,t1/2分别为(14.26±4.85)h和(18.33±6.39)h,AUC0～96分别为(35.94±8.86)μg.ml-1·h和(39.27±7.94)μg.ml-1·h,相对生物利用度为109.3±22.1%。巴马汀：tmax分别为(4.191±1.527)h和(8.835±2.906)h,cmax分别为(0.2515±0.0719)μ g/ml和(0.1773±0.0525)μg/ml,t1/2分别为(11.47±5.63h和(16.64±5.34)h,AUC0～96分别为(7.48±2.61)μg·m-1·h和(8.54±2.39)μg·ml-1·h,相对生物利用度为114.2±31.9%。结论：小檗碱、巴马汀体内血浆样品测定灵敏度、精密度、准确度良好,线性范围内能满足样品的浅析。以小檗碱、巴马汀AUCo-96计算,受试制剂与参比制剂相比生物利用度无显著性差别,tmax显著延长,Cmax显著降低,两种制剂在Beagle犬体内生物作用等效且具有一定的缓释作用。关键词：黄连论文吴茱萸论文胃滞留论文渗透泵控释制剂论文药物动力学论文大孔吸附树脂论文f_2因子论文
本论文导读：文缩写20-21引言21-22第一部分黄连与吴茱萸有效部位的提取分离纯化22-51前言22材料与策略22-28结果28-32附图32-38附表38-49讨论49小结49-50参考文献50-51第二部分精制中间体与左金丸的药效学比较51-57前言51材料与策略51-52结果52-54附表54-56讨论56小结56参考文献56-57第三部分连萸胃滞留渗透泵控释片的制备57-87前言57
论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。中文摘要5-11
英文摘要11-20
英文缩写20-21
引言21-22
第一部分 黄连与吴茱萸有效部位的提取分离纯化22-51
前言22
材料与策略22-28
结果28-32
附图32-38
附表38-49
讨论49
小结49-50
参考文献50-51
第二部分 精制中间体与左金丸的药效学比较51-57
前言51
材料与策略51-52
结果52-54
附表54-56
讨论56
小结56
参考文献56-57
第三部分 连萸胃滞留渗透泵控释片的制备57-87
前言57
材料与策略57-61
结果61-64
附图64-76
附表76-85
讨论85
小结85-86
参考文献86-87
第四部分 连萸胃滞留渗透泵控释片体外释放度探讨87-109
前言87
材料与策略87-90
结果90-92
附图92-97
附表97-107
讨论107
小结107
参考文献107-109
第五部分 连萸胃滞留渗透泵控释片Beagle犬体内药动学探讨109-129
前言109
材料与策略109-113
结果113-116
附图116-120
附表120-127
讨论127
小结127-128
参考文献128-129
结论129-130
综述 难溶性药物渗透泵控释制剂的探讨进展130-145
参考文献141-145
致谢145-146
个人简历146-147