论胰腺炎重症急性胰腺炎诊治进展

论文导读：
重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP摘自：本科毕业论文结论www.7ctime.com
）是临床常见的急危重症之一，起病急，发病快，病情凶险，并发症多，病死率高达10%～25%。为了降低重症胰腺炎患者的病死率，许多学者致力于重症胰腺炎发病机制、诊断及治疗方面的研究工作，为此，本文就近年来在重症胰腺炎的诊疗方面的研究进展做一总结与展望。
1 诊断标志物和预测因子
SAP死亡的发生时间或早， 由于暴发性炎症反应；或晚，由于与脓毒症相关的并发症，如脓毒性休克和胰腺坏死感染引起的大出血等。早期对重症胰腺炎做出诊断及严重性做出预测，能明显降低SAP的病死率，因此许多研究者对SAP诊断的标志物及危险因素进行了研究。伴微血栓形成的微循环障碍在发炎的胰腺本身及远隔器官的功能障碍中起到了至关重要的作用。Andersson等研究在91例胰腺炎患者中发现D—二聚体、凝血酶原时间及纤维蛋白原在入院时及入院后24 h在器官衰竭的患者与非衰竭患者中是不同的，研究认为D—二聚体是SAP中器官衰竭的最好预测因子（敏感性为90%，特异性为89%）。2012年Ke等[3]研究发现D—二聚体最高水平和平均水平在伴MODS、需手术干预及继发感染的患者中不同，D—二聚体水平能较准确地预测出MODS及感染的发生，且D—二聚体水平与APACHEⅡ评分及CRP有很好的相关性。近年来，多个临床研究认为凝血因素，如组织因子（tissue factor， TF），TFPI及D—二聚体，在预测器官衰竭和重症急性胰腺炎中的潜在作用[3—4]，但证据显示他们作为胰腺炎严重性的预测因子的作用仍较弱，目前大多数学者认为C—反应蛋白（C—reactive protein， CRP）及白细胞介素—6（interleukin—6，IL—6）是目前实验记录最好的预测因子。Andersson等研究认为TF水平在SAP中较度胰腺炎较早地出现升高（入院时及入院后12 h）， TF作为SAP早期预测因子优于CRP， 而逊于IL—6。2012年Huang等[5]在动物模型中发现趋化因子CX3（fractalkine，FNK）参与重症胰腺炎的发病过程，也可能是评价SAP的一个有用的指标。这些因子的诊断及预测作用有待于在临床中进一步验证。
2 SAP与免疫反应
SAP的发病机制复杂，但目前认为源于细胞因子网络的免疫损伤是SAP发病的重要病理机制之一。免疫反应的显著改变被认为在全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）、多器官功能障碍综合征（multiple organ dyunction syndrome， MODS）、继发性感染及脓毒性并发症的发生发展过程中起到了重要作用[6] ，虽然免疫功能紊乱导致SAP的具体机制还不完全清楚。有研究者发现SAP病死率高的主要因素包括在早期阶段的免疫失调（在发病后第1周）和后期的继发感染和胰腺坏死（常在10 d之后）[7]。近年来，关于SAP病理生理机制的研究多集中于细胞因子网络和免疫失调，这些研究的重点是炎症免疫反应介导的病理损害和细胞介导的免疫反应。目前研究发现，与SAP发生有关的炎性因子包括IL、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α， TNF—α）、核因子—κB （nuclear factor κB，NF—κB）、血小板活化因子（platelet activating factor， PAF）等， 它们之间相互影响。 2012年Shen和Cui[6]对15例SAP继发感染的患者进行研究，发现较未感染者，CD4+及HLA—DR+细胞在第1、7、14、28天有较高的比例，CD8+及NK细胞在第14、28天有较高的比例，CD4+/CD8+比例及B淋巴细胞数量下降， TNF—α和 IL—6水平在最初2周升高，在1个月之后下降，IL—10和 IL—4在早期即升高，在3个周之后下降，说明早期的过度免疫反应及后来的免疫缺陷与SAP患者的继发感染密切相关。
3 重症胰腺炎的治疗

3.1 液体复苏治疗

在SAP的早期， SIRS导致内皮细胞屏障通透性增加，引起的全身毛细血管渗漏综合征， 导致体液的异常分布， 机体的有效循环量锐减，血流动力学出现紊乱， 各脏器微循环不良， 从而引发MODS的发生[8]。因此，早期积极液体复苏对SAP处理非常重要，及时的液体复苏能维持胰腺的微循环，有助于延缓疾病的进展及局部并发症的发生。目前SAP液体复苏的观点主要有充分大容量复苏、小容量复苏和限制性液体复苏。液体复苏要考虑液体的速度、容量、输液种类、晶—胶比例及监测指标。多数专家建议至少在第1个48 h内液体速度在250～300 ml/h以上，或维持尿量≥0.5 ml/（kg·h）[9]。医生应通过生命体征、中心静脉压、尿量和24 h内红细胞比容的改变监测液体复苏治疗是否充分。最近有学者用高渗盐水在SAP的猪模型上，发现早期应用高张盐水能普遍改善血流动力学和周围动脉氧合，但并不能减轻器官损害的发展[10]。不管采用何种复苏方法，最终目的是在不显著增加肺毛细血管渗漏和腹腔内压的前提下，恢复和维持胰腺的充分灌注。

3.2 营养支持

营养支持是重症胰腺炎治疗的一个重要措施。SAP患者早期的代谢特点是分解代谢远超过合成代谢，在短期内即可导致明显的脂肪和肌肉组织分解，出现体质量下降和营养不良，继之相伴出现免疫防御功能下降和多脏器功能障碍。最近，比较肠内营养（EN）和肠外营养（PN）的荟萃分析显示肠内营养能明显降低感染相关的病死率；肠内营养能改善肠黏膜屏障功能，因此降低细菌移位和局部并发症的发生率（如胰腺感染、胰腺坏死或积液）[9]。研究肠内营养最好途径的随机对照实验的荟萃分析示鼻胃管和鼻空肠管在安全性和耐受性方面是相似的，提示鼻胃管可以安全地常规应用。但目前关于肠内营养的类型（要素饮食、半要素饮食或多聚饮食）和加入免疫调理饮食、抗生素和补品论文导读：
（如谷胺酰氨）的数据还是比较少。目前普遍认为要素饮食或半要素饮食（氨基酸、麦芽糊精、中长链甘油三酯类）比多聚饮食更易于吸收和耐受。最近一个纳入了1000多例患者的20个临床对照研究的荟萃分析示半要素饮食和多聚饮食在耐受性、感染并发症和病死率之间两者差异并无统计学意义。此外，免疫增强成分的添加（如谷胺氨酰、精氨酸、ω—3脂肪酸等）在临床结果上并没有发现有确实的益处。虽然场内营养在SAP是推荐的喂养方式，但肠外营养的适用于不能耐受EN提供的靶向营养需求情况，包括肠功能障碍、长时间的肠梗阻、复杂的胰瘘及腹腔间隙综合征。肠外营养在水分充足和血流动力学稳定时即可应用。虽然肠外营养没有绝对的禁忌证，但在高甘油三酯相关的SAP中，脂质的摄入还是应该完全避免的。患者一旦能耐受肠内营养，肠外营养应逐渐减量至停止[11]。

3.3 抗生素的应用

继发性感染是SAP的主要死亡病因之一，胰腺及周围坏死组织继发感染者的病死率明显增加，达16%～47%，而未感染者的病死率为10%～12%。但预防性全身应用抗生素以防止感染，降低病死率在SAP仍然是一个有争议的话题[12—13]。2006年Villatoro等[14]通过荟萃分析认为预防性使用抗生素可以显著降低SAP患者的病死率，但对胰腺坏死组织的感染率无明显影响；β—内酰类抗生素能显著降低SAP患者的病死率及胰腺坏死组织的感染率，而喹诺酮类及咪唑类不明显，但同时也认为分析中存在着统计方法、治疗方案不同及副作用数据缺乏等不足。最近的随机、对照、双盲临床研究及荟萃分析表明，预防性应用抗生素并不能显著降低SAP患者的病死率，也不能显著降低或延迟并发感染的可能性及系统并发症。另外，长期预防性应用还可能使细菌产生耐药性，造成菌群失调及继发真菌感染。但若出现疑似或确诊的胰腺感染、脓毒症、或多发脏器功能衰竭者，则应使用抗生素。胰腺组织感染常为多种细菌的混合感染，以克雷伯菌、大肠杆菌、肠球菌等革兰阴性菌及厌氧菌多见。真菌感染多在细菌感染基础上产生条件性致病真菌，如白色念珠菌等。目前，首选抗生素要有足够的抗菌覆盖面，碳青霉烯类抗菌素和第4代喹诺酮类药物是目前的首选常用药物。目前不主张应用预防性抗真菌药物，否则易出现多重耐药真菌。对已确诊真菌感染的病例则应采取抗真菌治疗。Kochhar等[15]研究发现真菌感染发生的独立危险因素是入院时低血压和长期的抗菌素治疗。

3.4 连续性血液净化

胰腺炎发展过程中，大量的炎性介质释放并相互作用，从而引起瀑布样反应[16]。连续性血液净化可以非选择性地清除多种促炎因子，阻断炎性因子的“瀑布效应”，维持血流动力学的稳定，改善各脏器功能， 防止MODS的发生。近年来，血液净化技术因其特殊的治疗作用而受到广泛关注，在SAP中的应用越来越多，并逐渐发挥出独特的优势。其作用机制包括：清除炎性细胞因子，、调整机体的免疫失衡，纠正电解质酸碱紊乱，调整容量负荷，稳定血流动力学等。Abe等[16]在IL—6≥400 pg/ml的SAP患者中用聚丙烯酸甲酯膜进行血滤后，患者的IL—6、乳酸、心率水平明显下降，患者的病死率明显降低（

6.1%），结果得到改善。有源于：论文参考文献格式www.7ctime.com

研究者联合血滤与腹膜透析进行SAP治疗，发现腹痛腹胀缓解及CT评分降低的平均时间，APACHEⅡ评分、平均住院时间及住院费用较对照组明显降低；在联合治疗第1天及第2天末相关细胞因子水平较对照组及治疗前水平亦明显降低。但目前关于连续性血液净化的时机、血滤的模式及维持的时间等还有争议，笔者认为应遵循个体化的原则，明确治疗的目的，选择合适有针对性的组合。

3.5 局部动脉灌注治疗

SAP早期病变主要局限在胰腺。胰腺动脉虽丰富，但都很细小，且SAP 时存在严重微循环障碍，胰腺血流量显著降低，静脉给药后药物分布于全身，大部分药物在体循环中被代谢与灭活，到达胰腺及胰周的药物浓度有限，因此药物在胰腺很难达到有效的治疗浓度。生长抑素的半衰期短，且对胰蛋白酶分泌的抑制是剂量依赖关系，因此静脉应用生长抑素在SAP中治疗的效果有研究者认为值得商榷。区域性动脉灌注很好地解决了这些问题。胰腺区域性动脉置管持续灌注可使治疗药物经胰腺供血动脉直接进入胰腺组织，使其高浓度集中于胰腺及胰周组织，有效药物浓度持续时间长，治疗作用加强，直接抑制多种蛋白水解酶的分泌，抑制炎性介质的释放，控制胰腺的自身消化过程，有利于控制胰腺病变的发展[17]。目前灌注的药物有5—Fu、乌司他丁、生长抑素、奥曲肽、抗生素等，可单独应用或联合应用。Piascik等[18]进行的随机对照临床实验发现，区域性动脉灌注能减少SAP的并发症，减少手术干预机会，并明显降低病死率，尤其是SAP发作的48～72 h内。

3.6 内镜及手术治疗

SAP以保守治疗为主，大多数患者经过液体治疗、营养支持、血滤、腹腔穿刺引流等综合治疗而得到控制。外科治疗主要涉及原发病及并发症的处理。对大多数胆源性胰腺炎患者建议早期行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）并内镜括约肌切开术；但大多数荟萃分析显示对无胆管炎的胆源性胰腺炎患者早期（发病后24～72 h）行ERCP并内镜括约肌切开术并发症及病死率无降低。因此，ERCP仅建议用于确认或怀疑胆管炎的胆源性胰腺炎患者。CT引导下的PCT治疗具有微创、可多次穿刺、成功率高等优点，是重症胰腺炎经皮置管引流的一个非常重要的治疗手段，适用于胰腺感染性假囊肿、胰腺单腔囊肿。目前重症急性胰腺炎的手术时机及手术指征一直存在争议。目前多数学者对发病2周内的SAP不主张进行手术，建议发病3～4周后进行外科手术治疗，以尽量减少手术创伤和术后并发症。一项对26例伴腹腔间隔室综合征的重症胰腺炎患者的研究发现腹腔手术减压可以改善一半以上患者的肾功能或呼吸功能，降低病死率。
重症急性胰腺炎病因复杂，是一个多因素参与的疾病。对SAP病因及发病机制的深入探讨，有助于我们更好的理解并治疗该疾病。在SAP的治疗上目前趋向于强调重症监护和个体化综合治疗论文导读：vereacutepancreatitis.WJG，2010，16（48）：6128—613

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，以控制SAP的恶化，减少并发症，降低病死率。
参考文献
Bai Y， Liu Y， Jia L， et al. Severe acute pancreatitis in China： etiology and mortality in 1976 patients [J]. Pancreas， 2007， 35（3）： 232—237.
Andersson E， Axelsson J， Eckerwall G， et al. Tissue factor in predicted severe acute pancreatitis [J]. WJG， 2010， 16（48）： 6128—613

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