ADMET,PKKB,构效关系,药物设计,

论文导读：
摘要：不良的药代动力学性质（吸收、分布、代谢和排泄，ADME）和毒性（T）是导致药物开发失败的主要理由之一，由此在药物开发的早期阶段对候选药物分子的ADMET性质进行评估是至关重要的。ADMET实验评估代价高，周期长，由此进展可靠的ADMET预测及虚拟高通量筛选模型具有非常重要的探讨作用和重大的运用前景。本论文的探讨主要目的是构建一个整合的ADMET数据信息系统PKKB（PharmacoKinetics Knowledge Base），同时利用PKKB中的数据建立一组ADMET性质预测的简单规则，以用于大型化合物库的早期评价和预处理。在论文的第一部分中，我们首先构建了一个整合的ADMET数据库PKKB，其中包含药物分子的二维和三维化学结构、药理信息、实验或计算的理化性质，以及高质量的ADMET性质相关的实验数据。目前，PKKB中的ADMET相关实验数据条目已超过10000条，是目前公开发布的信息量最大的ADMET实验信息的在线数据库系统。此外，PKKB中的大部分数据已运用于由本课题组进展的ADMET预测模型。PKKB将不断地进行更新和升级，为探讨者提供最新的ADMET数据。在第二部分中，我们建立了一组基于大量数据的ADMET性质预测的简单规则。这一组规则是一整套基于化合物结构特点的指导原则，符合规则的化合物可能具有更好的ADMET特点。本探讨所用数据均来自文献和公共的数据库，共计15935个不同的化合物，而且这些化合物结构多样。我们首先计算了15个ADMET预测中常用的分子性质；然后，通过主成分浅析确定了3个描述分子性质的主要分子参数，包括分子量（MW）、pH=7.4时的表观脂水分配系数（logD）、电离状态（ionization state），同时我们还选取了脂水分配系数（logP）、拓扑极性表面（TPSA）、pH=7.4时的溶解度logS以及固有溶解度logSw等形成参数组合；最后，我们采取系统搜索的策略确定最佳的参数组合以及区间来构建ADMET性质预测的简单规则。关键词：ADMET论文PKKB论文构效联系论文药物设计论文
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Abstract5-9
第一章 ADMET 及其模型预测概述9-21

1.1 ADMET 的探讨作用9-10

1.2 ADMET 预测的原理10-11

1.3 ADMET 相关预测模型11-19

1.3.1 物理化学性质的预测12-15

1.3.2 与吸收相关的预测15-16

1.3.3 与分布相关的预测16-17

1.3.4 与代谢相关的预测17-18

1.3.5 与毒性相关的预测18-19

1.4 数据收集和参数选择19-20

1.5 结语和展望20-21

第二章 PKKB 的开发和构建21-32

2.1 背景介绍21-22

2.2 数据库内容22-25

2.3 数据库的构建策略25-30

2.3.1 数据的安装平台25-26

2.3.2 数据访问和用户注册26

2.3.3 数据库查询26-30

2.3.3.1 数据库搜索技术26-28

2.3.3.2 PKKB 中化合物的检索28-30

2.4 数据库管理30-31

2.5 讨论和未来的进展方向31-32

第三章 建立预测 ADMET 性质的简单规则32-65

3.1 背景介绍32-33

3.2 计算策略和规则构建33-60

3.

2.1 数据来源33-34

3.

2.2 参数的选择和计算34-38

3.

2.3 规则的构建38-60

3.

2.3.1 基于分子参数的肠吸收预测规则的构建38-42

3.

2.3.2 基于分子参数的口服生物利用度预测规则的构建42-46

3.

2.3.3 基于分子参数的血脑屏障渗透预测规则的构建46-50

3.2.3.4 基于分子参数的 P-Glycoprotein 底物预测规则的构建50-55
3.

2.3.5 基于分子参数的细胞色素 P4502D6 抑制剂预测规则的构建55-60

3.3 结果与讨论60-63

3.4 小结63-65

参考文献65-72
攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文72-73
致谢73-74