试议定喘缓释片制备及其体外多成分释药规律

论文导读：剂成型工艺参数进行优选。1.3.2定喘缓释片中4种活性成分的体外释放度测定法采用2010版中国药典二部附录释放度测定第一法“转篮法”。溶出介质是脱气的蒸馏水900mL，温度（37.0±0.5）℃。取定喘缓释片6片，精密称定，投入6个干燥的转篮内，调节转篮转速100r/min，待其平稳后，将转篮降入恒温的溶出杯中，自样品接触溶出介质起立
[摘要]目的 研究定喘缓释片的制备策略及其体外释药规律。 策略 采用单因素试验法优选制剂成型工艺参数；采用体外释放度测定法，以相似因子比较法、释放模型拟合法以及Peppas方程研究定喘缓释片中等4种代表性成分的释放规律与机制。 结果 优选的制剂处方为药物64%，HPMC 30%，乳糖5%和硬脂酸镁1%，采用湿颗粒压片法。定喘缓释片中的、甘草酸、黄芩苷和苦杏仁苷的体外释放曲线相互之间的相似因子均大于80%，均以Higuchi释放模型为最佳拟合模型，释放机制均为扩散协同骨架溶蚀作用。 结论 定喘缓释片的制备工艺科学可行，在体外具有明显的缓释特性和多成分均衡释放特性。
[关键词]缓释片；；黄芩苷；甘草酸；苦杏仁苷
[] A [文章编号] 2095-0616（2014）23-09-05
定喘缓释片处方来源于经典名方“定喘汤”，由麻黄、白果、甘草、黄芩和杏仁等药材组成，具有宣肺降气、祛痰平喘功效，临床常用于治疗慢性支气管炎和哮喘等病，疗效显著。由于本品所治疾病为慢性疾病，需要长期服药，汤剂临时煎煮不便，为提高患者服药顺应性和提高临床疗效，拟将定喘汤研制成缓释片。本研究重点开展定喘缓释片的制剂成型工艺研究，并以、甘草酸、黄芩苷和苦杏仁苷4种代表性有效成分为指标，研究其体外多成分释药规律以初步评价其缓释性能。
1 材料与策略

1.1 仪器

DP-30d单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司），78X-2B型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司），PYS-20型片剂硬度计（上海黄海药检仪器有限公司），RC610型智能药物溶出仪（天津医疗器械研究所），Waters 高效液相色谱仪（Waters 515泵，Waters 2487紫外-可见检测器，Rheodyne 进样器），KQ-500E型超声清洗仪（昆山市超声仪器有限公司）。

1.2 试药

定喘汤精制浸膏（自制，批号20131018），乙腈（HPLC纯，美国默克公司），甲醇（HPLC纯，江苏淮安市恒天工贸有限公司），其余试剂均为分析纯。HPMC K 100M、HPMC K 15M 、HPMC K 4M（上海卡乐康公司），乳糖（上海化学试剂公司），硬脂酸镁（上海化学试剂公司），微粉硅胶（上海化学试剂公司）。盐酸（171241-201107），甘草酸单铵盐（110731-201308），黄芩苷（110715-201213），苦杏仁苷（110820-201302）对照品均为含量测定用，均购自中国药品生物制品检定所。

1.3 策略

1.3.1 定喘缓释片的制备 取麻黄和黄芩等药材，加水煎煮2次，第1次加水10倍量煎煮1.5h，第2次加水7倍量1.0h，合并滤液，浓缩至0.5g药材/mL，高速离心。取上清液过预处理过的AB-8和 D101混合树脂柱，蒸馏水5BV洗脱杂质，50%乙醇和 70%乙醇各3BV洗脱活性成分，减压回收乙醇，真空干燥，粉碎，即得定喘浸膏粉（中间体）。取浸膏粉，HPMC和乳糖等辅料混匀，用70%乙醇湿法制粒，60℃烘干，加入硬脂酸镁，混匀，压片（0.5g/片），即得定喘缓释片。本部分采用单因素试验法筛选辅料种类与用量，并对制剂成型工艺参数进行优选。
1.3.2 定喘缓释片中4种活性成分的体外释放度测定法 采用2010版中国药典二部附录释放度测定第一法“转篮法”。溶出介质是脱气的蒸馏水900mL，温度（37.0±0.5）℃。取定喘缓释片6片，精密称定，投入6个干燥的转篮内，调节转篮转速100r/min，待其平稳后，将转篮降入恒温的溶出杯中，自样品接触溶出介质起立即计时，至规定时间，直接取样3mL（每次取样后补充介质3mL），用0.22μm微孔滤膜滤过，取滤液进行HPLC测定。
等指标成分的HPLC测定策略（策略学考察另文发表）：（1）：色谱柱为Kromasil 反相C18柱（5μm，4.6mm×250mm），柱温30℃，测定波长210nm，流动相为乙腈-水-三乙胺-磷酸（5︰95︰0.05︰0.01），流速1.0mL/min。（2）黄芩苷：色谱柱和操作条件同上，测定波长276nm，流动相为甲醇-0.6%磷酸水（45︰55）。（3）甘草酸：色谱柱和操作条件同上，测定波长250nm，流动相为甲醇-0.2mol/L醋酸铵水溶液-冰醋酸（67︰33︰1）。（4）苦杏仁苷：色谱柱和操作条件同上，测定波长207nm，流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液（8︰92）。
1.3.3 定喘缓释片的缓释性能评价标准 本制剂每日服用2次，因此需考察12h内的体外累积释药百分率。本制剂各成分体外释药需达到以下设计目标：2h累积释放30%（Y2，评价是否存在突释），6h累积释放55%（Y6评价是否具缓释性）和12h释放90%以上（评价生物利用度是否符合要求）。以X值为综合评价指标优选处方和制剂成型工艺参数，X值越小说明释放越接近设计目标，通常X<0.2即可。
（当Y12≥90%，K=0；当Y12<90%，K=1）
1.3.4 定喘缓释片中4种活性成分的释放模型拟合 将、甘草酸、黄芩苷和苦杏仁苷4种成分的体外累积释放百分率（F）和时间（t）分别按 Higuchi方程、零级释放模型和一级释放模型进行拟合，求出释放方程，以相关系数r最大者为最优释放模型。
1.3.5 定喘缓释片中4种活性成分体外释放均衡性的评价（体外释放曲线的相似性评价） 采用Kok. K.P提出的相似因子判断两条释药曲线的相似性，见下式。f为相似因子，Xti和XTi分别表示两条释放曲线在同一时间的累积释放率，如果f大于50，则认为两条曲线是相似的。
1.3.6 定喘缓释片中4种活性成分的释放机制探讨 采用Peppas方程Ft /F∞ = ktn探讨释放机制，式中 Ft / F∞是t时刻的累计释放百分率，k为释放速率常数，n为释放参数，当0.45