简谈附子中药附子减毒与增效以及四逆汤不同配伍药效学比较

论文导读：
关键词：生附子；制附子；四逆汤不同组配；药效学比较；经典名方；回归原创性研究
1007-2349（2012）11-0015-03
鉴于中药附子传统减毒防腐的胆巴水浸泡漂洗流程工艺导致总生物碱及多种生物活性物质流失（有研究统计流失率高达81.3%）从而降低附子回阳救逆的主要药效之弊端，笔者用泥附子1次洗净常压加热水解进行工艺改革，结果所制生附子颗粒质量稳定，总生物碱含量高于传统工艺所制附片13倍，安全性高于药典要求。药效学试验除保持传统附片的主要药效外，还明显表现部分增效及添效。在此研究基础上，根据中医经典方《伤寒论》四逆汤原方以生附子入药配伍的原则用对比研究方法，将创新工艺所制作的生附子颗粒与传统工艺所制附片入药配伍的2种四逆汤（配伍药物等量，药材产地一致）进行临床实验室药效比较。研究结果反映在以回阳救逆，补命门真火为主要功效的各项相关药效指标显示，生附子入药配伍之四逆汤各项比较指标优于传统附片入药配伍的四逆汤，此研究将为中医临床提供一种回归经典古方原貌的四逆汤新剂型。
1中药附子的传统加工工艺的创新研究
1.1回阳救逆的首选药——附子中药附子记载于《神农本草经》，其云：“附子一名茛。味辛，温，有大毒。治风寒，咳逆，邪气，温中，金疮，破癥坚积聚，血瘕，寒湿痿躄，拘挛膝痛，不能行走。”后世随着临床的使用、研究积累，对附子辛温大热之药性及回阳救逆，补命门火，通行十二经等功效研究表述甚多，至今该药仍为临床学者所关注。然而，由于附子显著的药效与其毒性的并存，若使用把握不当，又常出现乌头碱中毒而危及患者生命，为此后世在附子的减毒加工上注入了不少心血，以求提高该药的安全性。附子使用的安全性问题至今仍影响滞碍着临床的合理使用。
1.2附子传统加工工艺的弊端如前所述，目前对中药附子的减毒防腐加工工艺，古今学者均提出了不同的质疑，指出了该工艺存在的弊端。如《本草正义》载：“惟此物善腐，市肆中皆是盐制之药，而又浸之水中，去净咸味，实则辛温之气味，既一制于盐之咸，复再制于水之浸，久久炮制，真性几乎尽失，故用制附片者，必以干姜、吴萸等相助为理，方有功用，但用钱许，其力甚缓。……附片二钱，尚不如桂枝三，五分之易于桴应，盖真性久已淘汰，所存者寡矣。”冉懋雄氏也指出：“附子在炮制过程中，经过盐水浸泡、煮、漂片（水漂洗）等多个环节之后，其所含之生物碱大量流失……”。“附子在炮制生产过程中，生物碱减少总量达81.30%。”“建议附子在产地不必进行如此繁复的加工，……”。鉴于中药附子传统加工工艺导致附子活性成分的大量流失，该工艺由于存在降低附子药效并导致资源的人为浪费弊端，显然有研究新工艺取而代之之必要。
1.3创新工艺的减毒与增效中药附子“有大毒”（《本经》云），现代研究表明，其毒性成分主要存在于该药中含有双酯生物碱，故国家药典将质量控制标准定格于双酯生物碱——乌头碱的限量要求上，即乌头碱（C34H47NO11）含量不得超过0.15%的安全性标准。然而双酯生物碱是一种不稳定生物碱，在持续加热水解后能分别失去2个酯基而成胺基醇类乌头碱，并基本保持中药附子的传统回阳救逆主要药效，同时确保临床用药安全。根据这一原理，笔者用泥附子1次洗净常压恒温加热水解提取制粒工艺，一改传统胆巴浸泡漂洗流失工艺，并经毒理、药理药效，植化作附子颗粒与传统工艺加工附片作多项试验指标对比，结果毒理试验其双酯生物碱限量指标超过药典要求标准；药理药效学试验颗粒除能保持传统附片主要药效外还出现增效、添效反应；植化分析提示颗粒所含总碱量高于附片13倍，达到了试验预期结果，为临床提供了一种稳定、安全、增效的生附子配方颗粒。
1.4附子颗粒用于临证入药配方的现实意义由于生附子颗粒的减毒增效特征，避免了传统加工工艺大量流失生物活性的弊端，于中医临床辨证治疗阳虚寒证提供了一种有效新剂型，特别是颗粒剂良好的安全性保障，将使温里回阳首选药附子的药效充分展示发挥，惠及广大患者。另也对中药附子资源的充分利用，避免传统加工工艺无端的浪费找到了一种有效解决方法。
2四逆汤不同配伍药效学比较研究
2.1《伤寒论》四逆汤方君药附子入药原貌东汉张仲景所创四逆汤，主治少阴寒化证并以回阳救逆为其功效特长，后世医家将该方奉为阳虚里寒危证救逆的经典方广泛用于中医临床急、危、重证的抢救，且每能取到显著疗效。中医《方剂学》指论文导读：
出：“回阳救逆剂，主治阳气衰微，内外俱寒，证见四肢厥逆，恶寒踡卧，呕吐腹痛，下利清谷，精神萎靡，脉沉细或沉微时，非用大剂温热以回阳救逆不可。……代表方如四逆汤……”[3]。王子楼[4]认为：“四逆者，四肢逆冷，因证以名方也。凡三阴一阳证中，有厥者皆用之。故少阴用以救元海之阳，太阴用以温脏中之寒，厥阴薄厥，阳欲立亡，非此不救。……故以生附子、生干姜彻上彻下，开辟群阴，迎阳归舍，交接十二经。反复以炙甘草监之者，亡阳不致于大汗，则阳未必尽亡，故可缓制留中，而为外召阳气之良法。”
国内温阳派代表人物吴佩衡先生[5]认为：“四逆汤为少阴虚寒证之主要方剂……本方不仅能治太阳以及三阴寒化证，如得其要者，一方可治数百种病，因病加减，其功用更为无穷。”笔者从《吴佩衡医案》中成功的挽救三阴寒化证的案例中完全能感受到上述的临床实证。
那么仲景四逆汤组成的原貌如何呢？其为：炙甘草二两、干姜一两半、附子一枚，生用去片，破八片。
右三味，以水三升，煮取一升二合，去滓，分温再服。强人可大附子一枚干姜三两。
《伤寒论》四逆汤原方为何只用生附子而不用炮附子呢？鉴于中药附子在四逆汤中的重要药效，这一问题就很值得笔者思考。后世普遍共识指出，生附子回阳救逆，取其药力之峻；熟附子温阳补火，取其药力之续。故仲景治少阴寒化证真阳欲脱，生机反掌于顷刻之时，必以生附子组配以救逆，诸如四逆汤、白通汤、通脉四逆汤以及白通、通脉四逆加猪胆汤等救急方。时下国内以生附子组配四逆辈救急方近乎为零，多代之以市售制附片组配四逆汤，这不仅有悖于《伤寒论》经典名方组配原貌，而且降低该方药理药效是不言而喻的。笔者在前期——附子传统加源于：毕业小结www.7ctime.com
工工艺的创新研究——研究成果的基础之上，决定以创新工艺所制作的生附子颗粒组配之四逆汤与传统市售附片组配的四逆汤在恒定组方药物剂量及药品产地等统一标准下设计“四逆汤不同配伍药效学对比研究”课题，以中医经典名方回归原貌的现代剂型作中药复方新药探索研究，欲为中医临床治疗急、危、重症及疑难杂症提供一种中医特色突出的安全、稳定、质量可控、便捷有效（增效）的以生附子配伍的四逆汤颗粒现代剂型。2.2实验设计及项目试验结果实验设计内容分别为：生附子组配之四逆汤颗粒的工艺及稳定性实验、颗粒剂的急性毒性试验、药效学对比试验、临床疗效对比观察试验等项内容。
为保证项目的新颖性作了开题、结题查新报告，结题查新检索提示：“在检索范围内，国内未见与本课题相同的研究文献报道。”“国内未见针对生附子进行的四逆汤不同配伍药效学对比研究相关文献报道。”以上检索结果客观显示本项研究的新颖性、先进性及在中医经典方的回归原貌药效学比较研究上处于国内领先地位。
工艺及稳定性实验显示该颗粒剂助悬性、成型性、稳定性均较好，微生物合格且未检出双酯生物碱；毒理试验各项指标与对照组无显著性差异。给药组最大给药量达80g/kg，按体重系数折算，成人（60kg）日用量达4800g，为临床拟定量的160倍，高于临床用药量100倍，该颗粒剂是安全的；药效学对比试验显示，试验组（生附子组配四逆汤组）与对照组（制附片组配四逆汤组）对豚鼠离体心肌缺血的冠脉流量观察差异有非常显著性意义，对小鼠耐寒冷能力、耐缺氧能力差异有显著性意义。说明试验药物较之对照药物改善上述指标有明显优势；临床疗效对比观察显示，临床拟定各项指标分析总结，120例随机分为试验组40例，对源于：论文格式标准www.7ctime.com
照组80例（制附片组配四逆汤观察组40例、常规中医辨证施治组40例），显效率分别为试验组70%，对照组中制附片四逆汤组20%，常规中医辨证施治组3

2.5%，组间χ2分析P<0.05，差异有显著性。

综上所述，生附子组配之四逆汤实验总结果显示，《伤寒论》四逆汤的原创药物组配方功用药效较之后世以制附片组配之四逆汤有明显优势，回归中医经典名方比较研究项目合乎预期分析研究预测。
3结语
历时两千多年的中医药发展史中，名方、验方可谓汗牛充栋，东汉张仲景《伤寒论》中的方药，被后世历朝中医同仁奉为经典名方，传承使用研究至今仍方兴未艾，其中四逆汤一方可谓伤寒方中皎皎者。为什么？其临床疗效的可重复性是其关键。该方为中医临床回阳救逆首选方，其适宜对急危重症辨属阴寒内盛阳气欲脱，厥逆吐利之险证的救治，且方药抢救成功率为业内公推。论文导读：

鉴于为提高中医临床疗效，尤其是针对中医药在急危重症抢救之有效介入，不仅便于突出中医特色，同时也是振兴中医药事业的需要。笔者研究设计了保持中医经典方原创性的回归原貌比较学研究项目，从工艺设计到毒理、药理、临床系统研究，实验结果证明实验药物——生附子组配四逆汤颗粒剂——具备安全、可控、稳定、有效、便捷的优点，亦圆满完成了中药新药临床预初试验工作。
通过历代中医临床家治疗研究的成果，《伤寒论》四逆汤不仅应用于阳虚阴盛的急危重症的抢救，而且视临床需要以该方为基础进退出入，随证加减使用于老年病、慢性病、疑难病证属阳虚寒证型的治疗，以及阳虚型亚健康人群的防治均具备可操作性。这从时下中国中医药学会主办的“扶阳论坛”讲习班的应答中可略见一斑，中医扶阳大法目前正引起业内人士的关注，但愿关于中药附子的加工及四逆汤回归原貌研究等研究工作能为中医药学术的发展有所裨益，对中医现代化的探索有所启迪。
参考文献：
冉懋雄.名贵中药材绿色栽培技术半夏·水半夏·附子[M].北京：科学技术出版社，2002.
吴荣祖.药品评价[J].药品评价杂志，2005，2（5）.
[3]许济群.方剂学[M].上海：上海科学技术出版社，1985.
[4]王子楼.方剂学四逆汤方论[M].上海：上海科技出版社，1985.
[5]吴佩衡.医药简述·卷二[M].北京：人民军医出版社，2009.