研究动力学基于分子动力学模拟两种重要蛋白结构与功能

论文导读：
摘要：分子动力学模拟是一种能够揭示生物大分子结构与功能物质基础的重要策略。运用分子动力学模拟的策略，我们可以提供以时间为顺序单个粒子运动的最终细节。由此，利用此种策略构建模型来探讨某个系统的具体性能不足，往往比实际实验来的容易。本论文分别通过两个实例来展示分子动力学模拟运用于生物大分子探讨中的直观优势。首先是对耐热脂肪酶T1在不同温度条件下的模拟。T1脂肪酶是来源于GeobacilluszaphaeT1菌株的恒温嗜碱酶，具有很好的稳定性，而稳定性是集约型可持续化工业运转的重要标准。由此我们通过分子动力学模拟揭示了为什么T1脂肪酶在高温条件下具有如此好的稳定性和活性，实验结果表明，T1脂肪酶在60℃和70℃下的蛋白结构相比30℃时更加稳定，尤其是构成活性口袋的两个α螺旋之间的距离可以稳定在一定的范围内，使水分子能够长时间停留在活性中心附近，为水解反应提供必须的水。通过浅析我们还得到，疏水作用是导致T1脂肪酶在不同温度下有不同结构变化的主要作用力。最后，我们对另一种耐热脂肪酶L1进行了模拟，得到了与T1脂肪酶相似的结论，由此推测相同的催化机理可能有着于多种耐热脂肪酶中。另一则实例是关于成纤维细胞生长因子9的模拟。成纤维细胞生长因子9（fibroblastgrowth factor,FGF9）是成纤维细胞生长因子家族的成员之一。在骨骼发育早期，FGF9的作用是推动软骨细胞肥大；在骨骼发育后期，其主要作用是调节生长板的血管化和成骨历程。生化探讨发现FGF9的99位的丝氨酸突变为天冬酰胺是多发性骨性连接综合征（Multiple synostoses syndrome,SYNS）的发病理由，由此我们利用分子模拟的策略分别探讨FGF9的野生型与突变型的模拟结果，比对FGF9的野生型和突变型的3D结构，发现FGF9碳端具有一个秩序井然的结构，这个结构在成纤维细胞生长因子的信号传递历程中诱导其形成同源二聚体，以而打破单体与二聚体的动态平衡。这一平衡被认为是成纤维细胞生长因子信号传递历程中，调节胞外基质亲和与组织扩散的关键环节。由于野生型形成同源二聚体的自由能相对较低，由此它优先形成有生理活性的同源二聚体。而突变体S99N的单体更愿意与受体结合，形成没有活性的复合体，导致信号传导受阻。成纤维细胞生长因子信号的衰减是人类骨性连接综合症的潜在理由，由此模拟结果成功的揭示了成纤维细胞生长因子9的致病机理。本论文中的这两个实例充分的证明了在未来的探讨中，分子动力学模拟技术在生物学领域将会有更广泛的运用。关键词：分子动力学模拟论文T1脂肪酶论文成纤维细胞生长因子9（FGF9）论文
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ABSTRACT5-10
第一章 绪论10-21

1.1 引言10-12

1.2 分子动力学模拟介绍12-13

1.3 分子动力学模拟在生物领域中的运用13-19

1.3.1 在生物分子结构和功能探讨上的运用15-16

1.3.2 在核酸模拟上的运用16

1.3.3 在膜和离子通道模拟上的运用16-18

1.3.4 在药物设计和蛋白对接上的运用18-19

1.4 论文概要19-21

第二章 蛋白模拟论述及策略21-49

2.1 同源建模21-23

2.2 分子对接23-31

2.1 分子对接概述24-25

2.2 受体与配体结合的热力学模型25-26

2.3 构象搜索策略26-28

2.4 评分函数28-31

2.3 分子动力学模拟31-40

2.3.1 分子动力学基本原理31-32

2.3.2 分子力场及其参数化32-35

2.3.3 积分策略35-37

2.3.4 各系综的分子动力学计算策略37-40

2.4 结合自由能计算40-47

2.4.1 自由能微扰和热力学积分策略40-42

2.4.2 基于主方程的计算策略42-45

2.4.3 基于经验方程的自由能预测45-46

2.4.4 LIE策略46-47

2.5 正态方式浅析策略47-49

第三章 耐热脂肪酶的分子动力学模拟49-79

3.1 探讨背景49-53

3.

1.1 脂肪酶介绍49-51

3.

1.2 分子动力学模拟脂肪酶的探讨进展51

3.

1.3 T1脂肪酶51-52

3.

1.4 L1脂肪酶52-53

3.2 探讨策略与步骤53-54
3.

2.1 分子动力学模拟53

3.

2.2 正态方式浅析53-54

3.3 结果与讨论54-77

3.1 T1脂肪酶分子动力学模拟轨迹浅析54-57

3.2 T1脂肪酶的双盖子结构变化57-60

3.3 T1脂肪酶活性中心附近水分子分布60-67

3.4 T1脂肪酶的催化机理67-68

3.3.5 正则模浅析T1脂肪酶6论文导读：体或二聚体与受体蛋白对接结果86-874.3.4各系统的分子动力学模拟与结合自由能计算结果87-954.3.5FGF9突变体的致病机理95-974.4本章小结97-98全文总结98-100主要结论98-99探讨展望99-100参考文献100-117攻读博士学位期间已发表或录用的论文117-118致谢118-120上一页12
8-69

3.6 T1脂肪酶与底物的相互作用69-73

3.7 L1脂肪酶的分子动力学模拟73-77

3.4 本章小结77-79

第四章 分子动力学模拟探讨成纤维细胞生长因子9（FGF9）与其受体间相互作用79-98

4.1 探讨背景79-82

4.

1.1 FGF9的生物学特点79-80

4.

1.2 FGF9受体FGFR3的生物学特点80

4.

1.3 FGF9及其受体对骨骼发育及疾病的作用80-82

4.

1.4 FGF9基因突变可导致骨性连接综合症82

4.2 实验策略与步骤82-85
4.

2.1 各系统的准备82-83

4.

2.2 小分子与蛋白的分子对接83

4.

2.3 蛋白与蛋白的分子对接83-84

4.

2.4 分子动力学模拟及自由能计算84-85

4.3 结果与讨论85-97
4.

3.1 FGF9野生或突变单体形成二聚体的难易85

4.

3.2 FGF9野生或突变单体或二聚体与肝素分子对接结果85-86

4.

3.3 FGF9野生或突变单体或二聚体与受体蛋白对接结果86-87

4.

3.4 各系统的分子动力学模拟与结合自由能计算结果87-95

4.

3.5 FGF9突变体的致病机理95-97

4.4 本章小结97-98
全文总结98-100
主要结论98-99
探讨展望99-100
参考文献100-117
攻读博士学位期间已发表或录用的论文117-118
致谢118-120