试议间隙Connexin31EKV致病突变细胞毒性作用机制

论文导读：2-28结果28-37讨论37-39第二节Cx31R42P形成的半通道异常开放引起细胞坏死39-47材料与策略39-40结果40-45讨论45-47第三节Cx31EKV相关突变的表达引起内质网应激以而导致氧化应激47-58材料与策略50-51结果51-56讨论56-58第四节氧化应激通过引起Cx31R42P半通道开放导致细胞坏死58-61材料与策略58结果58-60讨论60-61第五节C
摘要：间隙连接蛋白(Connexins)构成细胞间间隙连接(gap junction),介导相邻细胞的通讯。它们也可以形成半通道参与细胞与细胞外间质间的物质交换。静息状态下间隙连接半通道开放机率很低,但在特定因素的作用下间隙连接半通道可以迅速的开放和关闭。引起间隙连接半通道开放的因素有细胞外钙离子浓度降低、膜去极化、氧化或还原等。一些疾病相关的间隙连接蛋白基因突变导致间隙连接半通道过度开放引起细胞功能异常。间隙连接蛋白Connexin31(Cx31)基因突变导致遗传性神经性耳聋、变异性红斑角化病(erythrokeratodermia variabips, EKV)和周围神经病发生。Cx31EKV致病突变的表达导致内质网应激和细胞死亡,但其具体机制尚未阐明。我们的探讨发现,Cx31EKV致病突变R42P(Cx31R42P)引起的细胞死亡具有细胞坏死的特点；抑制间隙连接半通道开放可以减少Cx31R42P引起的细胞死亡；Cx31R42P表达导致内质网应激,进而引起细胞内活性氧簇(ROS)的生成增加,而ROS增加导致半通道开放,以而引起细胞坏死。这些结果证明Cx31R42P形成异常开放的半通道导致细胞坏死。在对Cx31EKV致病突变引起细胞死亡的机制探讨的基础上,我们通过高通量小分子化学物质筛选,发现出两个显著抑制Cx31R42P导致的细胞死亡的小分子化合物,分别为WIN55,212-2和Rimonabant。二者均可抑制Cx31R42P半通道开放,但作用机制可能不同。这部分探讨为开发有效治疗EKV的药物打下基础,也为进一步探讨Cx31EKV相关突变的致病机制提供线索。关键词：间隙连接蛋白31论文变异性红斑角化病论文间隙连接半通道论文细胞坏死论文内质网应激论文
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Abstract6-10
缩略词表10-11
前言11-18
探讨背景11-17
探讨目的17-18
第一章 Connexin31 EKV致病突变形成异常开放的半通道导致细胞坏死18-72
第一节 Connexin31 EKV致病突变导致细胞坏死19-39
材料与策略22-28
结果28-37
讨论37-39
第二节 Cx31R42P形成的半通道异常开放引起细胞坏死39-47
材料与策略39-40
结果40-45
讨论45-47
第三节 Cx31 EKV相关突变的表达引起内质网应激以而导致氧化应激47-58
材料与策略50-51
结果51-56
讨论56-58
第四节 氧化应激通过引起Cx31R42P半通道开放导致细胞坏死58-61
材料与策略58
结果58-60
讨论60-61
第五节 Cx31R42P半通道介导ATP释放61-64
材料与策略61
结果61-63
讨论63-64
第六节 Cx31R42P半通道开放到细胞坏死历程中内质网结构的转变64-69
材料与策略64-65
结果65-68
讨论68-69
小结69-72
第二章 利用EKV细胞模型筛选小分子化学物质72-83
第一节 WIN55,212-273-78
材料与策略73-74
结果74-77
讨论77-78
第二节 Rimonabant78-82
材料与策略78
结果78-82
讨论82
小结82-83
参考文献83-97
综述一97-109
参考文献103-109
综述二109-124
参考文献117-124
致谢124-126
个人简历126-127