浅议可溶性支气管哮喘患者外周血OX40/OX40L表达及其临床作用

论文导读：
摘要：目前，支气管哮喘已经成为最常见的慢性气道疾病之一，随着工业化的进展，哮喘的发病率呈现逐年上升的走势，目前已成为全球性的社会卫生不足，有关支气管哮喘发病的免疫学机制，其中T细胞是最关键的枢纽性调节细胞，T细胞的过度活化及辅助性T细胞亚群（Thl/Th2亚群）数目和(或)功能比例失衡成为支气管哮喘发病的最重要的免疫学异常，然而T细胞的活化及Thl/Th2亚群的失衡涉及多种T细胞表面分子，探讨发现，协同刺激分子OX40/OX40L是近年来较受重视的一个分子，主要表达在活化的CD4+T和CD8+T细胞表面，现有的探讨证实，CD4+T细胞在支气管哮喘的发生进展历程中扮演了重要角色，而协同刺激信号分子OX40/OX40L可推动CD4+T细胞的活化、增殖及调节细胞因子的分泌，在包括支气管哮喘在内的多种炎性和自身免疫性疾病的发生进展中发挥重要意义。近年来，支气管哮喘患者外周血中淋巴细胞表面OX40/OX40L的高表达已经受到关注，然而，哮喘患者外周血淋巴细胞表面OX40/OX40L和血清可溶性OX40L的过度表达与哮喘的气道炎症水平及临床病情严重程度的相关性尚未有明确的探讨，本探讨通过检测支气管哮喘患者外周血淋巴细胞表面OX40/OX40L及血清可溶性OX40L（sOX40L）的表达水平，并研究了和其他哮喘炎症指标及临床参数的联系，初步探讨发现哮喘患者在急性发作期其外周血淋巴细胞表面有着OX40/OX40L表达水平的异常升高，并可有血清sOX40L的高分泌，且与呼出气一氧化氮（FeNO）、外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数和总免疫球蛋白（IgE）的表达水平具有显著的相关性，我们希望通过进一步探讨揭示该信号分子的表达水平与支气管哮喘发生、进展的联系，研究OX40/OX40L是否可从成为新的衡量哮喘患者免疫细胞活化、炎症水平及临床病情严重程度的参考指标；及从OX40/OX40L信号途径为意义靶点，为过敏性支气管哮喘的临床治疗提供一种新的免疫治疗的可能性。【目的】检测支气管哮喘患者外周血淋巴细胞表面OX40/OX40L表达水平及血清sOX40L的表达含量并研究它们的临床作用。【办法】收集2011年11月-2012年6月在苏州大学附属第二医院初诊未经正规治疗的并处于急性发作期的支气管哮喘患者65例（急性发作组），其中男性31例，女性34例，年龄16-70(平均年龄44.1±14.38)岁，其中合并过敏性鼻炎者20例，吸烟者15例。入组患者均符合2008年中华医学会制定的哮喘诊断标准和全球哮喘防治创议(GINA2010版)哮喘诊断标准[10,11]，且支气管舒张试验皆阳性。急性发作组的患者依据其临床症状、体征等综合评估病情的严重程度将其分为：轻度（15例）、中度（33例）、重度（17例）、极重度(0例)，并对所有急性发作组患者进行回访作为缓解组（缓解组），同时设正常对照组30例（正常对照组），其中男性11例，女性19例，年龄20-60（平均年龄40.50±10.84）岁，急性发作组、缓解组及正常对照组三组的年龄、性别均无统计学差别（P0.05）。流式细胞术检测30例正常对照组和65例初次发作并且支气管舒张试验为阳性的支气管哮喘患者外周血淋巴细胞表面OX40/OX40L的表达水平，用肺功能仪检测急性发作期患者的FEV1%的水平，记录患者哮喘制约测试（ACT）评分，并检测所有入组者外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数及血清总免疫球蛋白E（总IgE）的水平，用用一氧化氮分析仪检测所有哮喘患者FeNO水平，并缓解组哮喘患者的上面陈述的指标，对比患者的外周血淋巴细胞表面OX40/OX40L的表达状况及肺功能的改进状况、ACT评分、外周血EOS计数等临床指标的变化。采取ELISA办法检测所有入组哮喘患者及30例对照组血清sOX40L的表达水平。【结果】1.急性发作组支气管哮喘患者外周血淋巴细胞表面CD4+OX40+/CD4+、CD14+OX40L+/CD14+和CD19+OX40L+/CD19+的表达水平均明显高于缓解组(均P0.05)和正常对照组(均P0.01)。缓解组支气管哮喘患者的CD4+OX40+/CD4+、CD14+OX40L+/CD14+和CD19+OX40L+/CD19+表达水平较急性发作组均有所下降，部分患者可降至正常水平，但平均水平仍高于正常对照组(均P论文导读：
0.05)；急性发作组患者外周血淋巴细胞表面CD8+OX40+/CD8+的表达水平与缓解组相对比无显著差别性转变，也与正常对照组的表达水平相当，(P0.05)。急性发作组哮喘患者外周血中CD4+T细胞表面有着CD4+OX40L+的高表达，并明显高于正常对照组(P0.05)，急性发作组血清sOX40L的表达水平较缓解组和对照组(P0.05)显著升高，并且在重度哮喘患者血清中的含量显著高于中度和轻度患者(P0.05)；2.相关性分析显示，在急性发作组哮喘患者CD4+OX40+/CD4+的表达水平与FeNO的水平、外周血EOS的计数、总免疫球蛋白E(IgE)呈明显正相关(r=0.76,P0.01;r=0.77,P0.01; r=0.38,P0.05)，与患者的FEV1%、ACT评分无显著相关性(r=-0.13,P0.05;r=0.10,P0.05)，且与患者的吸烟情况、性别及有无过敏性鼻炎均无显著相关性（均P0.05）。急性发作组患者的FeNO的表达水平与外周血EOS计数正相关(r=0.719,P0.05)。急性发作组哮喘患者外周血中CD14+OX40L+/CD14+和与其FeNO的水平明显正相关(r=0.39,P0.01)，急性发作组哮喘患者的CD19+OX40L+/CD19+的表达水平与患者的EOS、FeNO、总IgE等指标均具有明显相关性(r=0.377,P0.05;r=0.379,P0.05; r=0.372,P0.05)，并与患者的ACT评分及FEV1%明显负相关(r=-0.32,P0.05;r=-0.48,P0.01)。此外，急性发作组哮喘患者外周血的sOX40L的表达水平与患者外周血中EOS计数、FeNO的水平及FEV1%等临床指标亦具有明显相关性(r=0.431,P0.05，r=0.395,P0.05，r=-0.48,P0.01)。急性发作组患者CD4+T细胞表面高表达的CD4+OX40+与其表面CD4+OX40L+的表达水平无显著相关性(r=0.03，P0.05)。【结论】支气管哮喘患者在急性发作期外周血淋巴细胞表面有着协同刺激分子OX40/OX40L的异常高表达和血清sOX40L表达含量的明显增多，二者与急性发作期哮喘患者的FeNO、外周血EOS计数从及肺功能等临床指标具有明显的相关性，并与患者病情的严重程度显著相关，提示该协同刺激信号分子可从作为反映支气管哮喘的免疫失衡、炎症水平和临床疾病严重程度的一项有作用的生物学指标。OX40/OX40L信号途径可能在支气管哮喘的发生进展历程中发挥了非常重要的意义，未来可能会成为支气管哮喘免疫治疗的新靶点。关键词：支气管哮喘论文OX40/OX40论文配体论文可溶性OX40配体论文协同刺激分子论文
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Abstract7-12
前言12-15
材料和办法15-20
结果20-29
讨论29-37
结论37-38
参考文献38-44
展望44-45
综述45-60
参考文献54-60
中英文缩写词表60-61
攻读学位期间公开发表的论文61-62
本课题获得的基金资助62-63
致谢63-65