探讨白介素IL-6自分泌转化及经TIF2增强前列腺癌比较卡鲁胺耐受性

论文导读：
摘要：目的：目前对雄激素反应性前列腺癌的有效治疗药物主要是非甾类化合物比卡鲁胺,虽然起初治疗效果很好,但是大部分前列腺癌最终成为了难治性或者比卡鲁胺抵抗性的癌症。迄今,比卡鲁胺抗药性的机制还不清楚。白介素-6已被证明在前列腺癌的发生进展中具有非常重要的意义,白介素-6对LNCaP前列腺癌细胞的生长究竟是抑制还是推动意义也一直是个对比困惑的不足,在明确了白介素-6的生长推动意义前提下,我们旨在探讨其与比卡鲁胺耐药性的相关性。办法：为了探讨白介素-6在前列腺癌细胞比较卡鲁胺治疗的反应性中的意义,通过长期将LNCaP细胞株(雄激素反应性人前列腺癌细胞株)在含有白介素-6的培养液中培养、传代,建立了一系列以低到高不同代数的LNCaP亚细胞株LNCaP-IL-6+。采取细胞培养、细胞生长实验、质粒的构建和扩增、细胞转染、Northern Blot免疫印迹检测、Western Blot免疫印迹检测、染色质免疫共沉淀等实验技术进行探讨。结果：探讨发现：(1)与亲代LNCaP细胞株相比,细胞代数较高的LNCaP-IL-6+细胞株改变成为耐雄激素的前列腺癌细胞株,或称难治性前列腺癌细胞株,在LNCaP细胞中过度表达白介素-6能增多该细胞株比较卡鲁胺产生耐药性。(2)LNCaP-IL-6+细胞株TIF2的RNA和蛋白表达水平较亲代LNCaP细胞株的表达水平升高,这与在难治性前列腺癌患者癌组织中检测发现TIF2表达较正常组织表达增高的结果一致,表明白介素-6能诱导TIF2的表达,推动难治性前列腺癌的发展。通过RNA干扰技术下调TIF2在LNCaP-IL-6+细胞中的表达,能显著增强癌细胞比较卡鲁胺的敏感性,反之,在亲代LNCaP细胞中过度表达TIF2,显著增多癌细胞比较卡鲁胺的耐药性。(3)白介素-6能诱导TIF2表达并将其招募到雄激素反应性基因(ARE),并减少比卡鲁胺介导的雄激素诱导的雄激素受体(AR)的核转运的抑制,以而导致了比卡鲁胺的耐药性。结论：白介素-6以从旁分泌为特点的抑制前列腺癌细胞分化的特征转型为从自分泌为特点的推动前列腺癌细胞分化,并且白介素-6通过共刺激因子TIF2增强前列腺癌细胞对抗雄激素受体药物比卡鲁胺的耐受性。探讨表明,白介素-6不仅参与了癌症的发展,而且也参与了比卡鲁胺在治疗历程中产生耐药性的机制。由此比卡鲁胺-白介素-6-途径可能成为比比卡鲁胺单独治疗更为有效的干预和治疗办法。关键词：白介素-6论文前列腺癌论文比卡鲁胺耐药性论文TIF2论文
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ABSTRACT7-9
引言9-11
第一部分 白介素-6在前列腺癌LNCap细胞中由旁分泌抑制 转化为自分泌推动11-44
参考文献32-37
附图37-44
第二部分 白介素-6通过TFIZ增强前列腺癌LNCaP细胞比卡鲁胺耐药性44-70
参考文献62-66
附图66-70
综述70-92
参考文献81-92
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