免费论文查重: 大雅 万方 维普 turnitin paperpass

浅论肽酶二肽激肽酶-Ⅳ受体抑制剂设计和合成

最后更新时间:2024-02-12 作者:用户投稿原创标记本站原创 点赞:5504 浏览:15201
论文导读:
摘要:目的:胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由餐后高血糖刺激释放,是一种主要的肠促胰岛素。GLP-1随进餐而释放入血,并减缓胃排空降低食物的吸收,能显著改善2型糖尿病餐后高血糖。二肽激肽酶(DPP-Ⅳ)是一种分布于人体大多数组织细胞表面的糖蛋白,能迅速降解人体内的GLP-1,使其失去促胰岛素分泌的活性。通过抑制DPP-Ⅳ可以提升人体内源性GLP-1的浓度,达到降血糖的目的。本试验以DPP-Ⅳ受体为靶标,利用分子对接技术,模拟小分子配体与DPP-Ⅳ蛋白受体的结合方式,设计并合成DPP-Ⅳ受体小分子抑制剂,通过对所得化合物的降糖活性进行初步探讨,旨在发现理想的降糖先导化合物。策略:本试验首先选取了2个具有代表性的DPP-Ⅳ受体蛋白(1x70、3bjm)及5个已上市或已进入临床试验的药物(NVP DPP728、LAF237、BMS-477118、 GSK23A、MK-0431),采取Schrodinger Suite2007软件对选择的受体蛋白及活性药物小分子进行结构优化和虚拟对接;根据所选药物小分子的结构特点以及药物与受体蛋白虚拟分子对接方式,设计小分子结构片段,以组合化学的方式建立虚拟小分子化合物库;通过化学合成手段获得目标小分子结构片段,并将其相互连接获得目标化合物;建立小鼠体内降糖模型,测定小分子化合物的降糖活性。结果:根据药物与受体蛋白质的对接方式,确定了化合物结构中必须有着可与蛋白质受体形成氢键的活性氨基,分子两端保留两个疏水性的芳香基团可以与蛋白质受体的疏水性区域结合,增强小分子与受体蛋白质的结合能力:设计了带有活性氨基的A、B两组芳香基团,以氯乙酰氯和1,2-二氯乙烷为连接桥,建立了一个包含56个小分子的化合物库,并分别与1x70、3bjm受体蛋白进行对接计算,发现所有设计的小分子结构均能与受体蛋白较好的论述结合;通过化学合成策略获得了11个目标化合物;经过小鼠体内降糖模型试验表明其中5个目标化合物(12a,14b,14c,14d,16c)具有一定的降糖活性。结论:以2个具有代表性的DPP-Ⅳ受体蛋白为模板,参考已上市或已上临床试验的5个良性药物的结构特点,以及其与受体蛋白的结合方式,自行设计了56个小分子结构;利用对接计算,预测小分子与DPP-Ⅳ受体蛋白的结合能力,选择部分小分子进行合成,得到了11个目标化合物,经过小鼠体内降糖模型试验发现其中5个化合物具有一定的降糖活性,说明基于DPP-IV受体蛋白结构的新药设计具有较大的可行性。关键词:二肽激肽酶论文抑制剂论文胰高血糖素样肽-1论文对接论文化合物库论文合成论文降糖论文
本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。中文摘要4-6
Abstract6-8
目录8-9
符号说明9-10
前言10-16

一、分子设计16-34

1.1 已知配体与受体的结合方式浅析16-25

1.1 策略16-18

1.2 结果与讨论18-25

1.2 分子设计与虚拟筛选25-34

1.2.1 策略25-26

1.2.2 结果讨论26-34

二、合成试验34-57

2.1 主要试验仪器及浅析仪器34

2.2 A环片断的合成34-40

2.1 4-氨-奎宁-2-酮的制备34-37

2.2 4--2-羟基香豆素的制备37-38

2.3 1--3-羟咪唑烷-2,4-二酮的制备38-40

2.4 2-氨基噻唑4-酮的制备40

2.3 目标化合物的合成40-48

2.3.1 以4-氨-奎宁-2-酮为A环的目标化合物的合成40-43

2.3.2 以2-氨基噻吩-4-甲酸甲酯为A环的目标化合物的合成43-46

2.3.3 以糠胺为A环的目标化合物的合成46-48

2.4 讨论48-57

2.4.1 以4--2-羟香豆素与1--3-羟咪唑烷-2,4-二酮为A环片段的合成探讨49

2.4.2 以2-氨基噻唑-4-酮为A环片段的合成探讨49-50

2.4.3 4--奎宁-2-酮的合成探讨50-51

2.4.4 脲的合成探讨51-52

2.4.5 1- -咪唑烷-2,4-二酮的合成反应机理的论述探讨52-57

三、药理试验57论文导读:-593.1实验材料573.2策略和结果57-583.3讨论58-59四、讨论59-60五、小结60-61参考文献61-65发表论文和参加科研情况说明65-66附图66-76综述76-83综述参考文献80-83致谢83上一页12
-59

3.1 实验材料57

3.2 策略和结果57-58

3.3 讨论58-59

四、讨论59-60

五、小结60-61

参考文献61-65
发表论文和参加科研情况说明65-66
附图66-76
综述76-83
综述参考文献80-83
致谢83