简论多态性山东省精神分裂症易感基因定位小结

论文导读：个SNP位点(rs1801131，rs1801133，rs12121543、rs10779765、rs17037425和rs9651118)，通过高分辨率溶解曲线（HighResolutionMelting，HRM）的策略进行SNP基因分型。之后，经卡方检验进行了统计浅析，比较各遗传位点患者组与对照组等位基因频率的差别。结果

1.用DNA混合池的策略对山东省981例精神分裂症患者和1000例正常对照者进行了

摘要：精神分裂症（Schizophrenia，MIM181500）是一种重型精神疾病，以思维、情感、行为障碍，精神活动与环境相互不协调为主要特点。在一般人群中患病率约为5.31‰，在世界范围内终生患病率约为6.55‰[1]，该病至今病因未明。在精神分裂症的发病历程中，生物、心理、社会因素共同起作用。家系调查、双生子以及寄养子探讨结果均显示遗传因素起着重要作用[2-4]。精神分裂症遗传机制复杂，多个微效基因协同作用与罕见变异都有可能影响其发病。近20年来，众多遗传连锁和关联浅析探讨已经发现了许多与其病因关联的染色体区域和候选基因。亚四氢叶酸还原酶基因（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）于1994年被克隆，并定位于染色体1p36.3。MTHFR是甲硫氨酸（Met）循环的关键酶，可催化5,10-亚四氢叶酸还原为5-四氢叶酸，后者是叶酸在血浆和组织中有着的主要形式，参与同型半胱氨酸转化为S-腺苷甲硫氨酸的历程，这个历程是通过同型半胱氨酸接受5-四氢叶酸的基团而生成甲硫氨酸，甲硫氨酸在腺苷转移酶的作用下转变成S-腺苷甲硫氨酸，而S-腺苷甲硫氨酸可作为供体，在机体代谢的DNA化和核酸合成历程中起重要作用。目的通过全基因组关联浅析（Genome Wide Association Study GWAS）查找精神分裂症的遗传关联位点及易感基因。策略阶段一：全基因组关联浅析病例组选择了山东省精神分裂症患者(以下简称患者)981例，对照组的为同一地区的1000例正常对照者（以下简称对照者），取自山东省血液中心献血者。所有患者均符合国际精神分裂症诊断标准（ICD－10）,其中男性489例,女性492例，男女之比为0.99：1，年龄范围12-79岁，平均年龄（33.80±11.98）岁，平均发病年龄（26.04±9.72）岁，患者间均无血缘联系。同一地区对照者中男性569例,女性431例，男女之比为1.32：1，年龄范围17-55岁，平均年龄(23.08±5.67)岁。在人类基因组间隔10cM（厘摩）遗传距离选择了400个微卫星遗传位点标记，用DNA混合池（DNA-poopng）的策略对981例精神分裂症患者与1000例正常对照者的DNA样本分别进行混合后进行了全基因组扫描与基因分型，经卡方检验进行了统计浅析，比较各遗传位点患者组与对照组等位基因频率的差别。阶段二：MTHFR基因相关位点snp分型（HRM）与浅析对上面陈述的病例组与对照组的探讨对象选取6个SNP位点(rs1801131， rs1801133，rs12121543、rs10779765、rs17037425和rs9651118)，通过高分辨率溶解曲线（HighResolution Melting，HRM）的策略进行SNP基因分型。之后，经卡方检验进行了统计浅析，比较各遗传位点患者组与对照组等位基因频率的差别。结果1.用DNA混合池的策略对山东省981例精神分裂症患者和1000例正常对照者进行了400个微卫星遗传标记组成的全基因组扫描，经过多次重复试验，最终获得了其中399个遗传位点的基因分型结果，发现1号染色体上的D1S450位点（1p36.22）与精神分裂症呈现关联，P＜0.0001，此位点与MTHFR基因（1p36.3）位置相距约2,5cM(厘摩)。2.在用HRM的策略对所选取的6个SNP位点进行基因分型的历程中，遇到了很多意想不到的不足，实验结果很不稳定，重复性不好，未能达到预期的实验结果。结论1号染色体是人类23对染色体中最长的一对，共由247249719个碱基（bp）组成，发现有2834个基因。而与精神分裂症相关联或连锁的遗传位点在这一染色体的发现相比较较集中，在长臂和短臂均有报道。我们所发现的与精神分裂症呈现显著关联的D1S450位点位于短臂的1p36.22区域（chr1：9508006-9508378）。在此结果为的基础上，结合之前国内外的一些探讨报道，在这一位点附近选取了MTHFR基因作为第二阶段探讨的候选基因，令人遗憾的是实验不顺利，基因分型并没有得到理想的结果。作为最典型的复杂遗传病之一，精神分裂症一直是遗传学探讨的热点。此病由于有着着遗传异质性（genetic heterogeneity）与临床异论文导读：间的探讨成果67-68致谢68上一页12
质性（cpnical geneticheterogeneity），多个微效基因协同参与致病的特点使得筛选出具有统计学显著性的单个易感基因变的非常困难。在GWAS广泛运用以前，多数探讨都是通过候选基因来做关联浅析。目前为止，大约800个基因被检测，但至今没有一个基因被完全确认是直接导致精神分裂症发病的致病基因。GWAS的策略在人类的单基因疾病和复杂疾病易感基因筛查方面得到了很好的运用，其原理是借助于分子遗传标记进行关联浅析。在全基因组范围内选择密度不等的一套遗传标记进行基因分型，比较病例组和对照组之间在每个遗传位点等位基因频率、基因型频率以及单倍体频率的差别，通过统计浅析每个位点与疾病性状之间是否有着显著性的差别，确定关联性有着与否。对筛选出的最具关联性的遗传位点要进行多次重复验证，最终确定其与目标性状之间的关联。关键词：精神分裂症论文亚四氢叶酸还原酶论文关联浅析论文单核苷酸多态性论文
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摘要8-11
ABSTRACT11-14
主要符号表14-15
前言15-17
第一章 精神分裂症介绍17-24

1. 精神分裂症及其诊断标准17-18

1. 精神分裂症概述17

1.2. 流行病学17-18

1.

3. 精神分裂症的诊断标准18

2. 精神分裂症的致病因素18-20

2.

1. 环境心理因素19

遗传因素19-20

3. 精神分裂症分子遗传学探讨对策20-24

3.

1. 遗传性疾病的探讨对策20-22

3.

2. 探讨进展22-24

第二章 实验24-52

1. 精神分裂症全基因组关联浅析探讨24-35

1. GWAS 介绍24-25

1.2. DNA-Poopng 介绍25

1.3. 试剂材料和策略25-32

1.4. 实验结果32-35

1.

5. 讨论35

2. 精神分裂症与 MTHFR 基因的关联浅析35-52

2.

1. SNP 介绍35-37

HRM 介绍37-39

2.3. MTHFR 基因简述39-40

2.4. 试剂材料和策略40-50

2.5. 实验结果50

2.

6. 讨论50-52

结论52-53 参考文献53-59
综述59-67
参考文献64-67
攻读硕士学位期间的探讨成果67-68
致谢68