探索舒张HFpEF以临床到基础：临床诊断、腺病毒介导松弛素-2基因治疗及机制

论文导读：
摘要：目的：迄今为止，射血分数代偿的心力衰竭（HFpEF）的诊断并没有统一标准。本探讨的目的是探讨当前ESC和ASE等提出的几个不同的诊断标准，评估哪些指标以及哪些指标组合的诊断案例更具有诊断价值。策略：本探讨包括探讨队列（n=236）和证实队列(n=98)2部分，每个队列均包括正常对照组、高血压心脏病不伴心衰症状组和高血压心脏病伴心衰组。每位患者在同一天行超声心动图及血NT-proBNP水平检测。各组之间指标两两比较，连续性参数采取方差浅析或非参数Kruskal-Walps检验，非连续性参数采取卡方检验或Fisher’s exact检验，并进行Bonferroni校正。构建ROC曲线来评估各指标及诊断案例用于诊断HFpEF的价值。结果：在探讨队列中，二尖瓣早期血流速度/二尖瓣环外侧壁处组织多普勒早期速度（lat E/e’≥12），左房容积指数（LI≥34ml/m2），肺静脉左房收缩时间－二尖瓣A波持续时间（Ard-Ad＞30ms）在所有超声指标中具有最高的诊断价值，而满足以下条件的诊断案例：（1）lat E/e’≥12或（2）12＞lat E/e’≥8且同时满足LI≥34ml/m2或Ard-Ad＞30ms，用于诊断HFpEF的舒张功能异常具有最高的诊断价值，其敏感性为77%，特异性为81%。讨论：单个超声指标中，lat E/e’，LI和Ard-Ad具有最高的诊断价值，而由该三个指标组合成的诊断案例具有高的诊断价值且临床运用中较为简便。目的：本探讨目的在于探讨腺病毒介导的松弛素-2（Ad-GFP-RLX2）基因治疗对压力高负荷模型大鼠心功能的影响。策略：1，构建携带目的基因松弛素-2和GFP的腺病毒载体（Ad-GFP-RLX2）和携带GFP的对照腺病毒载体(Ad-GFP)。2，构建腹主动脉狭窄所致高负荷大鼠模型(TAC)，每周行超声心动图监测其收缩及舒张功能，当超声证实有着舒张功能异常而收缩功能仍正常时，证实造模成功。3，将大鼠分为4组，将构建好的腺病毒载体通过直接心肌注射法导入造模大鼠心肌中：正常对照组（CON），压力高负荷模型对照组（TAC），对照病毒载体(Ad-GFP)组和注射目的病毒载体组(Ad-GFP-RLX2)。4，两周后将上面陈述的四组大鼠分别行超声心动图检查，评估各组大鼠收缩及舒张功能。随后的24小时内经颈动脉插管至左心室内测量收缩和舒张末期左室压力，dp/dtmax，dp/dtmin等评估收缩和舒张功能的指标。结果：与压力高负荷组和Ad-GFP组相比，注射目的病毒载体Ad-GFP-RLX2组大鼠舒张功能指标E/A（1.86±0.24vs1.52±0.28,1.54±0.21, p0.05），e’/a’(1.24±0.49vs0.42±0.41,0.46±0.37, p0.05)以及-dp/dtmax（-5956±1104vs-4864±1171,-4583±1123, p0.05）较前两者均有显著改善。收缩功能指标dp/dtmax较前两者亦有显著增高（5652±742vs4679±934,4573±894, p0.05）；4组大鼠之间超声收缩功能指标EF并无显著差别。结论：腺病毒介导的RLX-2基因治疗可以改善压力高负荷大鼠的舒张功能。目的：探讨腺病毒介导的松弛素-2基因治疗对于改善压力高负荷模型大鼠舒张功能的作用机制。策略：将以下已完成超声心动图检查和经颈动脉左心导管检测的4组大鼠心脏取出：正常对照组（CON），压力高负荷大鼠模型对照组（TAC），对照病毒载体(Ad-GFP)组和注射目的病毒载体组(Ad-GFP-RLX2)。提取蛋白，用Western Blotting策略分别检查各组大鼠左室前壁组织中T在Ser473和Thr308磷酸化位点的磷酸化水平和总T蛋白水平。检测受磷蛋白在Ser16和Thr17磷酸化位点的磷酸化水平和总受磷蛋白水平。结果：RLX-2能够通过激活T在Ser437和Thr308磷酸化位点的磷酸化，使受磷蛋白在Ser16和Thr17磷酸化增加，以而改善舒张功能。结论：腺病毒介导的RLX-2基因治疗通过激活T信号通路使受磷蛋白磷酸化增强，达到改善舒张功能作用。关键词：射血分数代偿的心力衰竭论文舒张功能异常论文诊断论文超声心动图论文论文导读：疗对压力高负荷大鼠心功能的影响31-63材料与策略32-53结果53-61讨论61-63第三部分腺病毒介导的松弛素-2基因治疗改善压力高负荷大鼠舒张功能的机制探讨63-75材料与策略64-70结果70-73讨论73-75综述75-101参考文献85-101附录（一）英文缩略词表及中英文对照101-103附录

(二)攻读博士学位期间发表论文103-104致谢104-105

利钠肽论文松弛素-2论文腺病毒论文基因治疗论文舒张功能异常论文松弛素-2论文T论文受磷蛋白论文舒张功能论文
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中文摘要9-12
Abstract12-16
第一部分 射血分数代偿的心衰的临床诊断标准探讨16-31
材料与策略17-19
结果19-28
讨论28-31
第二部分 腺病毒介导的松弛素-2 基因治疗对压力高负荷大鼠心功能的影响31-63
材料与策略32-53
结果53-61
讨论61-63
第三部分 腺病毒介导的松弛素-2 基因治疗改善压力高负荷大鼠舒张功能的机制探讨63-75
材料与策略64-70
结果70-73
讨论73-75
综述75-101
参考文献85-101
附录

(一) 英文缩略词表及中英文对照101-103

附录

(二) 攻读博士学位期间发表论文103-104

致谢104-105