研讨淀粉淀粉样蛋白聚集机理和抑制剂设计、合成与评价

论文导读：
摘要：淀粉样蛋白的错误折叠和异常聚集通常被认为是阿兹海默症、2型糖尿病、朊病毒蛋白相关疾病等淀粉样变性病的主要致病理由之一。由于淀粉样蛋白聚集的重要量,对于淀粉样蛋白聚集机理以及聚集抑制剂的探讨被视为是推进相关疾病药物研发和临床治疗的关键方向之一。在本论文中，我们重点探讨了淀粉样蛋白的聚集机理，以及针对一价铜导致聚集的相关抑制剂的合成，这些工作将为我们在相关领域的进一步探讨提供支持。我们选用胰岛淀粉样蛋白和朊蛋白片段106-126作为淀粉样蛋白聚集机理探讨的模型。对于胰岛淀粉样蛋白，我们通过原子力显微镜和微秒力显微镜发现胰岛淀粉样蛋白能够在五氧化二钽表面形成环状聚集体，并推断出环状聚集体的生长模型。通过进一步探讨胰岛淀粉样蛋白及其衍生物的碳末端基团对它们的性质的影响，我们发现碳末端酰胺化的天然胰岛淀粉样蛋白与碳末端未酰胺化的胰岛淀粉样蛋白衍生物在聚集速度、聚集体构成、细胞毒性等方面有着显著差别。天然的胰岛淀粉样蛋白能迅速发生聚集，跨越有毒的寡聚体状态。而未酰胺化的胰岛淀粉样蛋白衍生物初始聚集速度较慢，在有毒的寡聚体状态持续时间较长，并最终生成β-折叠含量较高的纤维状聚集体。这些差别可能是由于蛋白在疏水核心区、构象等方面的差别导致的。我们通过计算机分子动力学模拟验证了上面陈述的的结果。对于朊蛋白片段106-126，我们通过原子力显微镜发现随着孵育时间的增加，蛋白能够形成非常密集的网膜状结构。我们推断正是这些网膜状结构侵占正常神经元生长的空间，以而导致神经元损伤。我们进一步发现盐酸和乙醇两种溶剂都能够加速网膜状结构的生成，以而推断环境因素可能对朊蛋白的聚集有巨大影响。这为进一步的机理探讨和未来的药物开发奠定了基础。基于淀粉样蛋白聚集机理的基础性探讨工作，我们选用β-淀粉样蛋白Aβ1-40作为蛋白模型，设计并合成出由硫代黄素T衍生出来的小分子抑制剂。该小分子抑制剂可以抑制淀粉样蛋白聚集历程中出现的过量一价铜离子，阻止恶性的氧化还原循环，以而达到保护细胞的目的。这为治疗铜介导的淀粉样蛋白错误折叠所造成的疾病提供了新的对策。关键词：淀粉样变性病论文胰岛淀粉样蛋白论文朊蛋白片段106-126论文聚集机理论文抑制剂论文
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Abstract4-11
第1章 引言11-37

1.1 淀粉样蛋白相关疾病介绍11-24

1.1 2型糖尿病相关的胰岛淀粉样蛋白介绍14-17

1.2 海绵状脑病相关的朊病毒蛋白介绍17-19

1.3 阿兹海默症相关的β-淀粉样蛋白介绍19-22

1.4 淀粉样蛋白之间的相互联系22-24

1.2 金属铜离子对淀粉样蛋白聚集的影响24-31

1.2.1 金属铜离子对胰岛淀粉样蛋白聚集的影响26

1.2.2 金属铜离子对朊病毒蛋白聚集的影响26-27

1.2.3 金属铜离子对β-淀粉样蛋白聚集的影响27-31

1.3 具有螯合金属作用的小分子抑制剂31-36

1.4 本论文探讨主要内容36-37

第2章 胰岛淀粉样蛋白在五氧化二钽表面聚集的机理探讨37-48

2.1 本章引论37-38

2.2 实验部分38-43

2.1 实验原理38-41

2.2 实验材料和仪器的来源、样品的配制及实验策略41-43

2.3 实验结果与讨论43-46

2.3.1 环状胰岛淀粉样蛋白聚集物的形成43-46

2.3.2 胰岛淀粉样蛋白环状聚集体的构成浅析46

2.4 本章小结46-48

第3章 胰岛淀粉样蛋白及其衍生物的聚集机理探讨48-64

3.1 本章引论48

3.2 实验部分48-52

3.

2.1 实验原理48-50

3.

2.2 实验材料和仪器的来源、样品的配制及实验策略50-52

3.3 实验结果与讨论52-63
3.3.1 Amypn~(37)-CONH_2与 amypn~(37)-COOH 对大鼠胰岛瘤细胞 INS-1 毒性的差别53-54
3.3.2 Amypn~(37)-CONH_2与 amypn~(37)-COOH 聚集速度的差别54-55
3.3.3 Amypn~(37)-CONH_2与 amypn~(37)-COOH 形成寡聚体速度的差别55-论文导读：4.3.1朊蛋白片段106-126网状纤维的形成66-704.3.2不同溶剂对朊蛋白片段106-126聚集速率的影响70-744.4本章小结74-76第5章针对一价铜离子的小分子抑制剂的设计和评价76-995.1本章引论76-775.2实验部分77-805.2.1实验原理77-785.2.2实验材料和仪器的来源，样品配制及实验策略78-805.3实验结果与讨论80-985.3.1小
58
3.3.4 Amypn~(37)-CONH_2与 amypn~(37)-COOH 聚集体在形态上的差别58
3.3.5 Amypn~(37)-CONH_2与 amypn~(37)-COOH 聚集历程的分子模拟58-63

3.4 本章小结63-64

第4章 朊蛋白片段 106-126 的聚集机理的探讨64-76

4.1 本章引论64-65

4.2 实验部分65-66

4.

2.1 实验原理65

4.

2.2 实验材料和仪器的来源、样品的配制及实验策略65-66

4.3 实验结果与讨论66-74
4.

3.1 朊蛋白片段 106-126 网状纤维的形成66-70

4.

3.2 不同溶剂对朊蛋白片段 106-126 聚集速率的影响70-74

4.4 本章小结74-76
第5章 针对一价铜离子的小分子抑制剂的设计和评价76-99

5.1 本章引论76-77

5.2 实验部分77-80

5.

2.1 实验原理77-78

5.

2.2 实验材料和仪器的来源，样品配制及实验策略78-80

5.3 实验结果与讨论80-98
5.

3.1 小分子抑制剂的设计与合成80-83

5.3.

1.1 化合物 YG-1 的合成81-82

5.3.

1.2 化合物 YG-2 的合成82

5.3.

1.3 化合物 YG-1-1Me 的合成82-83

5.3.

1.4 化合物 YG-1-2Me 的合成83

5.3.2 小分子抑制剂与一价铜离子的作用83-91
5.

3.3 计算小分子抑制剂与一价铜离子作用的方式91-93

5.

3.4 小分子抑制剂对细胞的保护作用93-95

5.

3.5 小分子抑制剂对细胞的保护作用的机理探讨95-98

5.4 本章小结98-99
第6章 主要结论99-100
参考文献100-113
致谢113-115
个人简历、在学期间发表的学术论文与探讨成果115