论乳腺癌乳腺癌内分泌治疗药物进展

论文导读：
1672-3783（2012）12-0418-01
目前临床上应用最多的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素类，芳香化酶抑制剂、孕酮类、抗孕激素药、抗雄激素药、LH-RH类似物。
1抗雌激素类：是目前应用最多的内分泌治疗，是乳腺癌期内分泌治疗的一线药物。作用机制（1）是通过与雌激素竞争激素受体。形成TAM-受体复合物以降低癌细胞活性，使肿瘤细胞停滞于G期，减少S期细胞的比例；（2）作用于生长因素，抑制肿瘤血管新生，诱发TGF-β，降低血清TGF水平，前者不管受体状态如何，均能抑制肿瘤细胞的生长，后果者则有促进乳腺癌细胞增殖分裂作用；（3）促进IL-2的生成，提高NK细胞和巨噬细胞的细胞毒作用；（4）抑制作为细胞内增殖因子信息传导通路中的蛋白激酶，并通过细胞内生物代谢旁路与ER或PR结合。
1.1他莫昔芬（三苯氧胺、TAM）是最常用的非甾体抗雌激素。1977年被FDA批准用于治疗绝经后妇女晚期乳腺癌。用于（1）绝经前妇女晚期乳腺癌的治疗；（2）联合化疗；（3）绝经后妇女淋巴结阳性乳腺癌的单独化疗的辅助治疗；（4）淋巴结阳性乳腺癌的治疗；（5）男性乳腺癌的治疗。1998年美国临床肿瘤年会（ASCO）国际权威协作临床研究报道37000例乳腺癌患者的结果表明：（1）乳腺癌术后辅助TAM治疗可以明显降低复发率和死亡率；（2）TAM对绝经后患者有效，绝经前患者也有一定疗效；（3）ER阳性患者用TAM效果较好，ER不明的患者也有效。（4）辅助化疗加用TAM能进一步提高疗效；（5）延长服药时间能提高疗效；（6）服用TAM明显降低对侧乳腺癌发生率；（7）长期服用TAM会增加子宫内膜癌的风险，国际公认TAM是ER阳性的绝经后乳腺癌患者标准的术后辅助治疗，TAM常用剂是为TAM常用剂量为10-20mg/次，一般认为如治疗有效，则用药不应短于2年，但加大剂量疗效并不增加。而EBCTCG分析强调，TAM至少应服用5年，用药1、2、5年其复发危险性降低的比率分别为21%、28%和50%。Peto指出5年为最合理用药时间。TAM副作用包括恶心、皮疹、潮热、暂时性血小板减少、出血等。由于其潜在的部分雌激素激动作用，长期应用已证实可使子宫内膜癌的发病率提高2至4倍。虽然这一副作用发生率不高（约0.5%），不至于影响TAM治疗价值，但谨慎起见可考虑做妇科常规检查（尤其是绝经后病人）内分泌一线治疗的首选。
1.2托瑞米芬（Toremifen、TF）新源于：论文致谢怎么写www.7ctime.com
型抗雌激素药物TF是TAM的诱导体，有相当于TAM的临床疗效，适用于绝经后乳腺癌患者。在一项关于晚期乳腺癌妇女的比较试验中TF60mg和200mg剂量的疗效和安全性都与TAM20mg相似。大剂量的TF引起肝功能异常，TF和TAM一样有子宫内膜增殖反应（即雌激素效应）。
1.3屈络昔芬体外试验显示它与ER的亲和力为TAM的10倍。且起效快，半衰期短。最常见的不良反应有潮红、乏力和恶心。体内排泄比TAM快，故可用于联合化疗。
1.4雷洛昔芬是一种苯类的抗雌激素药，过去用于乳腺癌治疗，但现在却用于绝经后妇又骨质疏松症的预防的临床试验中。甾体类抗雌激素药物是从雌激素分子中衍生而来，具有部分雌激素活性，较少引起子宫内膜增殖。甾体类抗雌激素药物法洛德西已进入临床试验。该药有高ER亲和力和高抗ER阳性乳腺癌细胞系的疗效。因无子宫内膜增殖反应及与TAM无交叉耐药的优点，可望成为继TAM后的二线药物。
2芳香化酶抑制绝经后乳腺癌患者的雌激素主要来自肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏组织，由雄烯二酮及睾丸酮经芳香化酶作用后转化为雌酮和雌二酶，雌酮还可进一步转为雌二酶，芳香化酶是雄激素转化为雌酮和雌二酮过程的关键酶和限速酶、芳香化酶抑制剂通过抑制绝经后妇女芳香化酶的活性阻断雌激素的合成达到抑制乳腺癌细胞生长，治疗肿瘤的目的。
2.1氨鲁米特是第一个用于治疗晚期乳腺癌的芳香化酶抑制剂。60年代，发现它能抑制肾上腺类固醇激素的合成，起到“药物性肾上腺切除”的作用，却不会引发肾上腺功能不足，因而用于代替肾上腺切除术治疗绝经后的乳腺癌。AG每日剂量一般为250--500mg，半个月后增至500-1000mg。它的作用机制不同于TAM，且无交叉论文导读：2）研究内分泌药物之间或内分泌药物与其他抗癌药物的联合使用。（3）探讨内分泌治疗与生物治疗的联合使用。（4）扩大现有使用范围，如乳腺癌的化学预防、新辅助内分泌治疗、新的内分泌药物用于辅助治疗。（5）深入研究内分泌药物的作用机制并预防和逆转耐药。上一页12
耐药，因而可用于乳腺癌的二线内分泌治疗。但是，AG对芳香化酶抑制的选择性不高，还干扰肾上腺皮质激素的合成及诱导其他细胞色素P450酶系，因不良反应多（如头晕、嗜睡、疲倦、恶心、食欲下降、皮疹，严重者可出现剥脱性皮炎），且要同用，使其临床应用受到限制。为此，开发研制了新一代高选择性的芳香化酶抑制剂，治疗作用更好，成为近几年乳腺内分泌药物治疗的研究热点。
2.2兰他隆是睾酮衍生物，一种选择性性芳香化酶抑制剂，它与芳香化酶的结合能力远强于雄激素，且以共价键的形式与酶进行不可逆结合，因此剥夺了雄激素与芳香化酶的结合，使雄激素不能转变为雌激素，而降低雌激素水平。用法是250mg肌注每2周1次，主要适用于绝经后病人，绝经前病人禁用。
386例患者的期临床研究表明，兰他隆的全身毒性很低，最常见的不良反应是恶心（6.7%）、皮疹（3.9%）、头痛（1.3%）、头晕（1.8%）和嗜睡（

2.3%），且大多数为WHO标准Ⅰ、Ⅱ级反应，未观察到严重的毒副反应。

2.3阿那曲唑AZ是三吡咯衍生物，又名瑞宁得，于1996年被美国FDA批准用于绝经妇女晚期乳腺癌的治疗。一般绝经妇女单次口服1mg后，血清雌激素可被抑制至检测极限以下。常见的不良反应为胃肠道反应，因此，它可替代甲地孕酮作为绝经妇女晚期乳腺癌的二线药物。
2.4来曲唑是第四代芳香化酶抑制剂，可口服，在体的活性比AG强15-250倍，而体外活性要强1000倍，未发现对肾上腺甾体类物质生成有显著的影响。每日0.1-5.0mg能使绝经后复发转移乳癌患者血中雌二醇、雌酮水平降低75%-95%。一般每日2.5mg，可长期服用。临床研究表明，2.5mg/d来曲唑有效率，绥解时间，临床获时间、生存期方面优于甲地孕酮（MA）和氨（AG），且不公反应更小，故对受体阳性或未知的绝经晚期乳腺癌患者可作为首选。
乳腺癌内分泌治疗研究的未来方向
内分泌治疗对早期乳腺癌术后的辅助治疗以及对MBC的疗效已经得到了普遍肯定。合理使用内分泌治疗，无疑会进一步提高疗效，减少副作用，提高患者生活质量。今后，乳腺癌内分泌研究将集中在以下几方面：（1）继续开发新的内分泌治疗药物，如开发选择性雌激素受体拮抗剂、高选择性芳香化酶抑制剂、生长激素释放因子类似物等。（2）研究内分泌药物之间或内分泌药物与其他抗癌药物的联合使用。（3）探讨内分泌治疗与生物治疗的联合使用。（4）扩大现有使用范围，如乳腺癌的化学预防、新辅助内分泌治疗、新的内分泌药物用于辅助治疗。（5）深入研究内分泌药物的作用机制并预防和逆转耐药。