谈述原位以CoSol—Sur技术制备脂溶性药物吲哒帕胺壳聚糖温敏原位凝胶实验站

论文导读：低温（4℃）下呈现溶液状态，温度达到37℃时形成凝胶，即所谓的温敏性质。该体系中的GP也是公认的高生物相容性物质，故壳聚糖/GP体系在关节修复、组织工程支架等生物医学领域得到了广泛应用。潜溶-表面活性剂相结合技术（CoSol-Sur技术）的核心是利用少量的、适于注射给药的、安全性得到广泛验证的潜溶剂（Cosolvent），如Pharmas
[摘要]　目的　本研究以壳聚糖/甘油磷酸盐（glycerophosphate，GP）为基质的温敏原位凝胶作为脂溶性药物吲哒帕胺（indapamide，IPM）的载体，并通过其体外理化性质的评价优化处方。　方法　通过潜溶-表面活性剂相结合技术（CoSol-Sur技术）制备吲哒帕胺壳聚糖温敏原位凝胶，对原位凝胶胶凝时间、胶凝形态和黏度的影响因素进行考察。　结果　对IPM壳聚糖/GP系统胶凝时间与胶凝形态，以及黏度测定结果表明，潜溶剂与表面活性剂的存在均能对体系相转变行为形成干扰效应，其中DMAC强于Glycerolformal、Pharmasolve；Tween　80、Solutol　HS15强于TPGS、Cremphor　ELP。　结论　通过Cosol-Sur技术成功制备吲达帕胺壳聚糖温敏原位凝胶。
[关键词]　温敏原位凝胶；壳聚糖/GP体系；吲哒帕胺；三元溶剂系统；潜溶-表面活性剂相结合技术
[]　A [文章编号]　1673-7210（2012）12（b）-0047-03
温敏原位凝胶（thermosensitive　in　situ　gel），又称温敏在位凝胶，是指高分子材料以溶液状态给药后，在用药部位对温度产生响应，发生分散状态或构像源于：初中英语论文www.7ctime.com
的可逆转化，形成半固体状态的药物储库。近年来，作为自然界中唯一含游离氨基的碱性多糖——壳聚糖被广泛地应用于生物医学和药物传递系统等领域[2-3]。然而，壳聚糖不溶于有机溶剂，而只能溶解于酸性的水性介质（pH　＜　6）中，这在一定程度上限制了其应用。在生理pH值（6.8～7.2）下，于壳聚糖溶液中加入甘油磷酸盐（Glycerophosphate，G），得到的壳聚糖溶液在低温（4℃）下呈现溶液状态，温度达到37℃时形成凝胶[4-5]，即所谓的温敏性质。该体系中的GP也是公认的高生物相容性物质，故壳聚糖/GP体系在关节修复、组织工程支架等生物医学领域得到了广泛应用[6]。
潜溶-表面活性剂相结合技术（CoSol-Sur技术）的核心是利用少量的、适于注射给药的、安全性得到广泛验证的潜溶剂（Cosolvent），如Pharmasolve、Glycerolformal，作为脂溶性药物的溶媒[7]，借助安全高效的新型表面活性剂，如Cremphor　ELP、Solutol　HS15、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（tocopheryl　polyetheyene　glycol　1000　succinate，TPGS），通过过饱和原理在体形成脂溶性药物微晶（microcrystal）[8-9]。
笔者以往的有关研究已经证明壳聚糖/GP体系可以较好地应用于水溶性药物传递系统中，但在脂溶性药物的运载上还存在一些问题。本文采用CoSol-Sur技术，以脂溶性降压药物吲哒帕胺（Indapamide，IPM）为模型药物[10-11]，为壳聚糖/GP温度敏感型原位凝胶在脂溶性药物药物传递系统中的应用进行探索性研究。
1　仪器与试药
LC-10A型HPLC系统，SPD-10A检测器（日本岛津株式会社）；MD200-2电子分析天平（奥豪斯国际贸易有限公司）；NDJ-8S旋转式黏度计（上海精科天平）；SHA-BA型水浴恒温振荡器（江苏荣华仪器公司）；Dimension　3100原子力显微镜（美国Veeco　Metrology）。吲哒帕胺（北京燕山制药厂）；壳聚糖（脱乙酰度96%，济南海得贝海洋生物有限公司）；α，β-GP（紫光古汉生物公司）；β-GP（Fluka）；Pharmasolve（ISP国际特品有限公司）；Glycerolformal（Servon　XGF，广州纪雅）；Tween　80（Croda，美国）；Cremphor　ELP（德国巴斯夫）；Solutol　HS15（德国巴斯夫）；TPGS（伊士曼化学公司），其余试剂为分析纯。
2　方法与结果

2.1　利用CoSol-Sur技术制备IPM壳聚糖/GP原位凝胶

于0.13　mol/L的盐酸中在高速搅拌的条件下加入壳聚糖，室温下搅拌24　h得到澄清溶液（3%，W/V）；冰水浴下，于去离子水/潜溶剂/表面活性剂三元溶剂系统中分别溶解处方量的GP、IPM。磁力搅拌下，论文导读：　ELP、TPGS对其影响相对较小，但5.4%的TPGS导致体系胶凝形态分值迅速升高。相对于其他表面活性剂，对壳聚糖/GP体系胶凝形态影响最小的是Cremphor　ELP，最显著的为Tween　80。摘自：学士论文www.7ctime.com上一页12
先将IPM溶液滴加到壳聚糖盐酸溶液中，搅拌5　min。然后再滴加GP溶液，4℃搅拌5　min，即得原位凝胶。

2.2　胶凝时间与胶凝形态考察

将2　mL壳聚糖/GP溶液分装到6　mL西林瓶中，放置于37℃水浴中以保温；每隔0.5　min将西林瓶倾斜以观察体系由自由流动液体转变成半固体所需时间，记为胶凝时间。以评分制为标准，评价壳聚糖/GP溶液保温1　h后的胶凝形态，考察药物，GP含量和壳聚糖浓度胶凝时间和胶凝状态的影响，具体评分标准见表1。
2.2.1　潜溶剂对胶凝时间与胶凝形态的影响 于制备工艺下制得的空白壳聚糖/GP原位凝胶中分别加入3%、7%、10%潜溶剂，体系的胶凝时间及胶凝形态有所不同（图1）。结果表明，体系的胶凝时间随着潜溶剂含量的升高而缩短，特别的是，Glycerolformal对体系胶凝时间影响较小。含DMAC、Pharmasolve体系胶凝形态分值随着潜溶剂含量的升高而升高，其中对壳聚糖/GP体系胶凝形态影响最为显著的是DMAC。
2.2.2　表面活性剂对胶凝时间与胶凝形态的影响 于制备工艺下制得的空白壳聚糖/GP原位凝胶中分别加入1.8%、3.6%、5.4%表面活性剂，体系的胶凝时间与胶凝形态的评价结果有所不同（图2）。结果表明，Tween　80、Solutol　HS15的含量影响体系的胶凝时间，且成反比的关系；而Cremphor　ELP、TPGS对其影响相对较小，但5.4%的TPGS导致体系胶凝形态分值迅速升高。相对于其他表面活性剂，对壳聚糖/GP体系胶凝形态影响最小的是Cremphor　ELP，最显著的为Tween　80。摘自：学士论文www.7ctime.com