研讨吡唑吡唑并[3，4-d]嘧啶类mTOR/PI3K抑制剂合成

论文导读：
摘要：哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在细胞生长,存活,代谢历程中具有非常重要的作用,并且已经被证实是癌症治疗中的一个靶向蛋白。本论文通过设计合成一系列吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物,并通过生物活性测试发现这些化合物对PI3K/mTOR具有较好的抑制作用、选择性和稳定性。该探讨工作为后期设计和挖掘对PI3K/mTOR具更好的抑制作用和靶向性的新衍生物提供了依据。本论文采取不同官能团片段并行合成策略合成目标产物。本论文中以酸为原料通过Vileier-Haack甲酰化、氯代,与通过4-吡喃酮与肼基甲酸叔丁酯还原胺化和脱保护制得的4-肼基吡喃环合生成关键中间体4,6-二氯-1-(吡喃-4)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶3。同时,4-溴苯胺和甲胺盐酸盐在三光气条件下反应生成相应的中间体脲,并在Pd催化剂条件下与频哪醇二硼烷反应生成关键中间体频哪醇硼酸酯4,最后3与4通过Suzuki偶联反应,6位氯与吗啉等不同脂肪胺化合物亲核取代反应,最终以25～47%的总产率合成出一系列吡唑并[3,4-d]嘧啶类衍生物。该项探讨显著提升了合成目标产物的总收率,降低了生产成本。其结构经过LC-MS,1HNMR,13CNMR, NOE等图谱浅析确认正确。关键词：PI3K论文mTOR论文4论文6-二氯-1-(吡喃-4)-1H-吡唑并[3论文4-d]嘧啶论文Suzuki偶联反应论文Vileier-Haack甲酰化论文
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摘要5-6
Abstract6-7
第一章 前言7-19

1.1 抗癌药物的概述7-8

1.2 选题的背景、依据及作用8-10

1.2.1 mTOR/PI3K抑制剂的作用机制8-9

1.2.2 吡唑并嘧啶类mTOR/PI3K抑制剂的进展情况9-10

1.3 吡唑并[3,4-d]嘧啶类mTOR/PI3K抑制剂的结构设计10-13

1.4 目标产物1的逆合成浅析13

1.5 关键中间体的合成浅析13-16

1.5.1 中间体4,6-二氯-1-(吡喃-4)-1H-吡喃唑并[3,4-d]嘧啶3的合成浅析13-15

1.5.2 关键中间体1-(4-溴)-3-脲15a的合成策略15-16

1.6 目标产物1的合成路线16-17

1.7 小结17-19

第二章 结果与讨论19-27

2.1 还原胺化19

2.2 Vileier-Haack甲酰化19-21

2.1 Vileier-Haack甲酰化机理19-20

2.2 温度对甲酰化的影响20-21

2.3 小结21

2.3 吡唑并[3,4-d]嘧啶环3的合成21-22

2.4 芳香硼酸频哪醇酯4的制备22

2.5 Suzuki反应22-24

2.5.1 Suzuki反应机理23-24

2.5.2 Suzuki反应条件的筛选24

2.6 底物2溶解度对亲核取代的影响24-25

2.7 小结25-27

第三章 实验部分27-41

3.1 材料与试剂27

3.2 实验仪器27

3.3 合成27-41

3.1 还原胺化合成化合物2427-28

3.2 化合物24去保护28

3.3 Vileier-Haack甲酰化合成化合物1328-29

3.4 4,6-二氯-1-(吡喃-4)-1H-吡喃并[3,4-d]嘧啶3的合成29

3.5 芳基脲15a的合成29-30

3.6 化合物15d的合成30

3.7 芳基频哪醇硼酸酯4a的合成30-31

3.8 Suzuki反应合成化合物231

3.9 目标产物1的制备31-41

第四章 结论41-43
第五章 附图43-105
参考文献105-110
致谢110-111