试论尿酸尿酸对早期CKD大鼠心脏病变影响及药物干预网

论文导读：
摘要：探讨背景心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)最常见的并发症,亦是CKD患者最主要的死亡理由,其病死率占终末期肾脏病(end-stage renal disease, ESRD)患者的50%。近年来探讨表明,不仅仅是ESRD患者,即便在CKD早期,左心室肥厚(left ventricular hypertrophy, LVH)等CVD的危险性也显著增加。CKD患者的CVD危险因素包括传统性和与尿毒症有关的非传统性的两方面。近年来大量的实验室及临床探讨均已证实尿酸(uric acid,UA)为CVD的独立危险因素,可通过诱导内皮功能紊乱(endothepal dyunction, ED)、氧化应激、炎症反应等机制引起CVD。CKD和高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)均可增加CVD患者的死亡率。但目前对于早期CKD患者CVD发生机制的探讨仍相对较少,认识不建全面。我科早先探讨发现,CKD2-3期的患者,其血尿酸(serum uric acid, SUA)水平较正常人群显著升高,常伴有LVH发生,且左心室质量指数(left ventricular matrix index, LVMI)与SUA水平呈正相关,提示UA参与了早中期CKD患者CVD的发生。SUA的升高是否为早期CKD患者CVD的独立危险因素尚有着争议,其通过何种机制引起CVD尚不明了,别嘌醇及氯沙坦药物干预对于早期CKD患者的CVD发生、进展有何影响,通过何种机制发生作用这一系列不足尚有待解决。本论文拟通过动物实验探讨来探讨UA在早期CKD心脏病变中的作用及其机制,别嘌醇、氯沙坦干预治疗对心脏病变有何影响及其机制。目的通过右1肾切除+氧嗪酸钾(potassium oxonate,0X0)连续灌胃的策略建立伴SUA升高的早期CKD大鼠模型,观察UA对心脏病变影响及其可能机制；同时利用别嘌醇、氯沙坦进行药物干预,观察其疗效,探讨可能机制,为临床用药提供线索。策略采取右肾切除术制备SD大鼠早期CKD模型。实验大鼠随机分成A组(假手术组)、B组(CKD组)、C组(伴SUA升高的CKD组：CKD+OXO)、D组(伴SUA升高的CKD+别嘌醇组：CKD+OXO+别嘌醇)及E组(伴SUA升高的CKD+氯沙坦组：CKD+OXO+氯沙坦),每组15只。C、D、E组均给予药物灌胃处理(0XO800mg/Kg/次,每天两次;别嘌醇25mg/Kg/次,每天两次；氯沙坦20mg/Kg/次,每天一次),而A、B两组予以等量饮用水灌胃。16周后处死大鼠,采集血标本、肾组织和心脏组织标本。生化法检测血清肌酐(serum creatinine, Scr)、SUA、低密度脂蛋白(low density ppoprotein, LDL)、空腹血糖(fasting plaa glucose, FPG); ELISA策略检测血清空腹胰岛素(fasting insupn, FINS)、内皮型一氧化氮合成酶(endothepal nitric oxide synthase, eNOS)、内皮素—1(endothepn-1, ET-1)、超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hsCRP)、白介素—6(interleukin-6, IL-6)和氧化型低密度脂蛋白(oxidative modified low density ppoprotein, ox-LDL);放射免疫法检测血浆醛固酮(aldosterone,ALD);比色法检测血清超氧化物歧化酶(super oxide diutase, SOD); HE和PAS染色观察肾组织病理转变；HE染色观察心脏病理转变和用免疫组化策略测定心肌组织Ⅰ型胶原(Collagen I, ColI)表达情况。结果(1)A组大鼠肾小球、肾小管、肾间质均未见显著异常,其余四组大鼠肾脏病变轻微,仅部分有着肾小球轻度系膜增生,肾小管和肾间质未见显著病变,且五组大鼠均未见尿酸盐结晶沉着。C组大鼠SUA水平较其余四组显著升高,而Scr水平各组比较无显著差别,表明伴SUA升高的早期CKD动物模型制作成功。(2)各组心脏重量无论文导读：OS、SOD呈负相关,而与血清FPG相关性不显著。单因素相关浅析发现：心肌ColI阳性面积百分比与SUA、血清ET-1、hsCRP、IL-6、ox-LDL、FINS、Homa-IR、ALD呈显著正相关,与血清SOD呈负相关,而与血清eNOS、FPG、LDL相关性不显著。多元逐步回归浅析显示SUA、血清FINS进入以ColI阳性面积百分比作为应变量的回归方程,所得回归方程为y=
统计学差别,但C组心脏/体重较A组显著升高。A组心脏HE染色未见显著形态转变,光镜下心肌细胞排列整齐,形态一致,未见炎症细胞浸润及间质充血、纤维化；血管壁基本正常,无成纤维细胞出现,无变性；免疫组化提示心肌ColI少量沉积。B组大鼠心肌细胞间有着少量散在炎性细胞,偶见大血管壁周围少量成纤维细胞；免疫组化提示ColI少量沉积。与A、B组相比,C组心肌细胞间显著炎症细胞浸润,伴间质充血、纤维化；小血管壁可见成纤维细胞出现；心肌ColI沉积显著增加。D组及E组心脏病变与C组相似,但程度较轻,心肌细胞仅可见少量炎症细胞浸润,无间质纤维化和充血；血管壁周围可见丝状物,偶见炎症细胞,但无成纤维细胞出现；ColI沉积较A组少量增加。统计学浅析显示：与A、B两组相比,C组ColI阳性面积百分显著升高,而D、E组心肌ColI阳性面积百分比则较C组显著下降。单因素相关浅析发现：大鼠SUA水平与心肌ColI阳性面积百分比呈显著正相关。(3)C组血清eNOS水平较A组显著降低。与A、B两组相比,C组血清SOD水平显著降低,而D、E组SOD水平较C组显著升高。C组血清ET-1水平较A、B两组显著升高,D组血清ET-1水平较C组显著下降,但E组与其相比无显著转变。C组血清IL-6、hsCRP、ox-LDL、FINS、Homa-IR、ALD水平较A、B组均显著升高,而D、E两组与其相比则显著下降。血清LDL和FPG水平五组均无显著差别。单因素相关浅析发现：SUA与血清ET-1、hsCRP、IL-6、ox-LDL、FINS、 Homa-IR、血浆ALD呈显著正相关,与血清eNOS、SOD呈负相关,而与血清FPG相关性不显著。单因素相关浅析发现：心肌ColI阳性面积百分比与SUA、血清ET-1、 hsCRP、IL-6、ox-LDL、FINS、Homa-IR、ALD呈显著正相关,与血清SOD呈负相关,而与血清eNOS、FPG、LDL相关性不显著。多元逐步回归浅析显示SUA、血清FINS进入以ColI阳性面积百分比作为应变量的回归方程,所得回归方程为y=-9.692+0.111x1+3.176x2(y=心肌ColI阳性面积百分比,x1=SUA,x2=FINS,-9.692为常数)。结论本探讨通过右肾切除+OXO连续灌胃16周的策略,成功建立伴SUA升高的早期CKD大鼠模型。伴SUA升高的早期CKD大鼠有着显著心脏病变,且病变严重程度与SUA水平呈正相关。UA可能通过诱导ED、氧化应激、微炎症状态、胰岛素抵抗(insupn resistance,IR)、升高血浆醛固酮(aldosterone,ALD)等机制发挥作用。别嘌醇及氯沙坦可通过降低SUA水平,保护血管内皮功能,抑制氧化应激、减轻炎症反应,抑制IR、降低ALD水平等机制减轻早期CKD大鼠心脏病变。关键词：慢性肾脏病论文早期论文尿酸论文心脏病变论文别嘌醇论文氯沙坦论文机制论文
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中文摘要7-10
Abstract10-15
前言15-16
材料和策略16-23
结果23-31
讨论31-44
参考文献44-54
小结54-56
致谢56-57
附录57-58