试谈动力学注射用纳米甘草酸急性毒性、抗CCI_4致肝损伤作用及药动学

论文导读：探讨。并对小鼠的死亡情况、异常行为等进行了连续14天的观察,随后对小鼠进行大体解剖观察,并计算小鼠半数致死剂量及95%平均可信限。结果表明小鼠静脉注射单次给药纳米甘草酸LD50为340.28mg/kg,LD50的95%平均可信限为302.73～382.49mg/kg。对小鼠行为观察结果显示,纳米甘草酸制剂对于小鼠的中枢神经系统(CNS)、神经肌肉、自主
摘要：本论文对超临界反溶剂(SAS)法所制备的纳米甘草酸注射液剂型急性毒性、抗CCl4致肝损伤作用、药动学进行了探讨,具体内容如下：1、采取改善寇氏法对纳米甘草酸注射液的小鼠静脉注射单次给药急性毒性进行了探讨。并对小鼠的死亡情况、异常行为等进行了连续14天的观察,随后对小鼠进行大体解剖观察,并计算小鼠半数致死剂量及95%平均可信限。结果表明小鼠静脉注射单次给药纳米甘草酸LD50为340.28mg/kg,LD50的95%平均可信限为302.73～382.49mg/kg。对小鼠行为观察结果显示,纳米甘草酸制剂对于小鼠的中枢神经系统(CNS)、神经肌肉、自主神经、感官等可能有一定程度的损伤。并可能通过对自主神经的影响,间接影响了小鼠的呼吸系统,导致呼吸衰竭的情况发生。对死亡小鼠的大体解剖未见显著器质性病变。2、对纳米甘草酸注射液的抗CCl4致肝损伤作用进行了探讨。通过大鼠灌胃四氯化碳的策略构造大鼠慢性肝损伤模型,随后给药纳米甘草酸治疗,并与甘草酸单铵盐进行了比较。测定大鼠肝指数,血清中碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性,测定肝组织匀浆液中羟脯氨酸(Hyp)及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)含量,超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)的活性,并进行HE染色的大鼠肝脏切片光镜检查。注射用纳米甘草酸组与甘草酸单铵组相比,血清中ALP、ALT及AST活性分别降低29.68%,5.51%和3.97%；肝指数降低3.42%,肝组织Hyp降低15.67%,SOD升高15.70%,GSH升高6.56%。两个实验组分别与模型组相比,各项生化指标均具有差别显著性(P0.05,P0.01)。HE染色光镜检查结果表明注射用纳米甘草酸组肝组织变性显著减轻,可缓解肝组织病变历程。3、对纳米甘草酸注射液的药动学进行了探讨。通过策略学确证,建立了一种准确、可靠的LC-MS/MS测定大鼠血浆中甘草酸的策略,并对大鼠静脉注射纳米甘草酸的血浆药物浓度-时间曲线进行了探讨,利用97软件计算药代动力学参数,并对房室模型进行了判断。建立了一种可靠的LC-MS/MS检测大鼠血浆甘草酸的策略,色谱条件：色谱柱为Agilent Ecppse XDB-C18柱(150mm*4.6mm i.d.,5μm)；流动相为0.1%甲酸水溶液：甲醇(v：v=1：9),柱温常温,流速1m论文导读：电压-5v；绿原酸m/z353.0→191.0,去簇电压-130v,碰撞电压-27v,碰撞室射出电压-5v。在上面陈述的检测策略中,肝素钠抗凝大鼠空白血浆中甘草酸干扰较小,内标绿原酸无干扰,专属性良好；被测化合物甘草酸及内标绿原酸平均回收率分别为85.02%和81.84%,基质效应因子分别为98.95%和94.32%；标准曲线及质控品的批间精密度的相对标准误差
L/min(质谱前分流),进样量10μL。质谱条件：ESI离子源,MRM负离子扫描方式,离子源喷雾电压-4500V；离子源雾化温度300℃；雾化气12psi；气帘气10psi。甘草酸m/z821.8→351.3,去簇电压-150v,碰撞电压-60v,碰撞室射出电压-5v；绿原酸m/z353.0→191.0,去簇电压-130v,碰撞电压-27v,碰撞室射出电压-5v。在上面陈述的检测策略中,肝素钠抗凝大鼠空白血浆中甘草酸干扰较小,内标绿原酸无干扰,专属性良好；被测化合物甘草酸及内标绿原酸平均回收率分别为85.02%和81.84%,基质效应因子分别为98.95%和94.32%；标准曲线及质控品的批间精密度的相对标准误差在15%以内,准确度在±15%以内；质控品批内精密度15%以内,相对误差±15%；LLOQ平行样品测定值RSD12.83%,相对误差-12.05%；稳定性考察说明萃取后质控品在2～8℃放置48小时、实验台室温放置8小时以及一次到三次冻融时样品稳定。策略学确证的数据表明,在5-10000ng/mL的范围内测定肝素钠抗凝大鼠血浆中甘草酸的检测策略准确度可靠,精密度高,策略专属性好,稳定性强,认为该策略准确可靠。注射用纳米甘草酸的代谢行为符合二室模型,相关药代动力学参数如下：分布相初浓度A为1364.069±463ng/mL,消除相初浓度B为95.199±15.3ng/mL,分布相速率常数α为2.699±0.576h-1,消除相速率常数β为0.221±0.025h-1,分布相半衰期t1/2α为0.257h,消除相半衰期t1/2β为3.137h,消除速率常数K10为1.559h-1,周边室→室转运速率常数K21为0.383h-1,室→周边室转运速率常数K12为0.978h-1,药-时曲线下面积AUC为936.239ng/mL*h,表观分布容积Vd为3.426L/kg,清除率CL为5.341L/h。关键词：注射用纳米甘草酸论文急性毒性论文抗CCl_4致肝损伤作用论文药代动力学论文
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Abstract5-9
1 绪论9-15

1.1 前言9-11

1论文导读：治疗作用20-323.1实验材料与动物203.1.1实验材料与仪器203.1.2实验动物203.2实验策略20-263.2.1大鼠分组及标记203.2.2大鼠肝损伤模型的建立20-213.2.3给药剂量的确定213.2.4药物的配制213.2.5模型建立后的给药修复213.2.6大鼠血清的制备213.2.7大鼠肝脏指数的测定213.2.8大鼠肝组织匀浆液的制备213.2.9大鼠血清
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1.1 甘草介绍9

1.2 甘草的化学成分9

1.3 甘草酸的化学结构和理化性质9-10

1.4 甘草酸的药用活性10-11

1.5 甘草酸在其他行业的运用11

1.6 甘草酸临床制剂11

1.2 纳米科技与纳米药物11-13

1.2.1 制备药物微粒的传统策略11-12

1.2.2 超临界流体技术12-13

1.2.3 纳米药物的体内历程13

1.3 选题的目的作用及探讨内容13-15

2 注射用纳米甘草酸单次给药静脉注射急性毒性试验15-20

2.1 实验材料与动物15

2.

1.1 实验原料与仪器15

2.

1.2 实验动物15

2.2 实验策略15-17

2.1 药物配制15-16

2.2 预实验16

2.3 正式实验16-17

2.4 小鼠行为学观察17

2.3 结果与讨论17-19

2.3.1 预实验17-18

2.3.2 正式实验18

2.3.3 小鼠行为观察18-19

2.4 本章小结19-20

3 注射用纳米甘草酸对CCl_4致大鼠肝损伤的治疗作用20-32

3.1 实验材料与动物20

3.

1.1 实验材料与仪器20

3.

1.2 实验动物20

3.2 实验策略20-26
3.

2.1 大鼠分组及标记20

3.

2.2 大鼠肝损伤模型的建立20-21

3.

2.3 给药剂量的确定21

3.

2.4 药物的配制21

3.

2.5 模型建立后的给药修复21

3.

2.6 大鼠血清的制备21

3.

2.7 大鼠肝脏指数的测定21

3.

2.8 大鼠肝组织匀浆液的制备21

3.

2.9 大鼠血清及肝组织匀浆液的检测21-25

3.

2.10 肝组织病理学观察25

3.

2.11 浅析处理25-26

3.3 结果与讨论26-30

3.1 大鼠肝脏指数26

3.2 血清中ALT,AST及ALP的活性26-27

3.3 肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量27-28

3.4 肝组织抗氧化酶的活性28-29

3.5 大鼠肝组织病理学观察29-30

3.4 本章小结30-32

4 注射用纳米甘草酸的大鼠药动学探讨32-47

4.1 大鼠血浆中甘草酸的LC-MS/MS检测策略建立及确证32-42

4.

1.1 实验材料与动物32

4.

1.2 实验策略32-35

4.

1.3 结果与讨论35-42

4.2 注射用纳米甘草酸的大鼠药动学探讨42-45
4.

2.1 实验材料与动物42

4.

2.2 实验策略42-43

4.

2.3 结果与讨论43-45

4.3 本章小结4论文导读：5-47结论47-49参考文献49-54附录54-57攻读学位期间发表的学术论文57-58致谢58-59上一页1234
5-47
结论47-49
参考文献49-54
附录54-57
攻读学位期间发表的学术论文57-58
致谢58-59