简谈多态性中国人群2型糖尿病遗传易感性分子流行病学中国
最后更新时间：2024-03-04
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论文导读：及GWAS发现的位点并非真正具有功能作用的变异位点，所以很有必要在中国人群中对这些位点与2型糖尿病的发病风险的联系进行验证探讨。由此，本探讨的科研假设是：GWAS报道的来自不同种族人群的2型糖尿病相关基因（区域）也是我国人群2型糖尿病的遗传易感基因（区域），这些区域的SNPs（SingleNucleotidePolymorphis,单核苷酸多态性
摘要：2型糖尿病是全球重要的公共卫生不足之一，近二十年来，随着我国经济的进展，人们的生活方式发生了显著的转变，2型糖尿病的患病人数呈急剧增加走势，目前我国约有9000多万糖尿病患者和1.5亿糖尿病前期患者。2型糖尿病已成为威胁我国居民生命和健康的重要疾病之一，是亟待解决的重大公共卫生不足。2型糖尿病的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，探讨认为，2型糖尿病患病率日益上升是日益增加的环境因素如高热量饮食、缺乏体力活动等作用于糖尿病易感者的结果。鉴于2型糖尿病发生的具体病因和进展机制尚不明确，以往基于候选基因探讨对策探讨发现2型糖尿病易感基因的进展比较缓慢。近年来，随着GWAS（Genome-wideAssociation Study,全基因组关联探讨）技术的推出，显著加速了探讨速度，目前已约有40余个与2型糖尿病相关的位点被鉴定出来。由于目前大多数的GWAS是在欧洲裔人群中进行的，而不同种族人群的遗传背景和环境因素有着种族差别，以及GWAS发现的位点并非真正具有功能作用的变异位点，所以很有必要在中国人群中对这些位点与2型糖尿病的发病风险的联系进行验证探讨。由此，本探讨的科研假设是：GWAS报道的来自不同种族人群的2型糖尿病相关基因（区域）也是我国人群2型糖尿病的遗传易感基因（区域），这些区域的SNPs（Single Nucleotide Polymorphis,单核苷酸多态性）与本地区汉族人群2型糖尿病发病风险有着关联。为了验证上面陈述的假设，本探讨基于国际上GWAS最新探讨进展，采取两阶段病例-对照探讨设计，通过精细作图（fine mapping）的探讨对策，探讨了染色体10q23.33区域遗传变异与中国江苏汉族人群2型糖尿病遗传易感性的联系；通过候选位点（candidate loci）的探讨对策，对目前国际上2型糖尿病GWAS报道的35个基因（区域）的48SNPs与中国江苏汉族人群2型糖尿病发病风险的联系进行了验证探讨，并浅析了基因-基因、基因-环境对2型糖尿病发生的联合作用。本探讨结果对于进一步评价和识别中国汉族人群2型糖尿病的遗传易感因素，阐明2型糖尿病的发病机制具有重要的论述和现实作用。第一部分染色体10q23.33区域遗传变异与中国江苏汉族人群2型糖尿病易感性的“精细作图”探讨在欧洲裔、亚洲裔人群的GWAS探讨都将2型糖尿病的易感区域定位于染色体10q23.33区域，该区域包含三个基因，分别是IDE（Insupn-degrading Enzyme,胰岛素降解酶）基因、 KIF11（Kinesin-interacting Factor11,驱动蛋白交互因子11）基因和HHEX（Hematopoietically Expressed Homeobox,同源框转录因子）基因。IDE基因编码一种细胞间金属肽酶，其降解产物包括胰岛素和多种淀粉样蛋白等；KIF11目前功能未知；HHEX基因编码含同源框的转录因子，高表达于胚胎及成熟的胰腺中，HHEX基因敲除的小鼠会出现胰腺发育缺陷。rs1111875、rs5015480和rs7923837是该区域发现的3个欧洲裔人群2型糖尿病的易感位点，但是此区域的功能相关的致病位点尚未知，且中国人群与欧美人群有着遗传背景的差别。由此，我们的探讨假设是染色体10q23.33区域是中国人群2型糖尿病的易感区域，但是需系统评价此区域的遗传变异与2型糖尿病的联系。为了验证上面陈述的假设，我们采取精细作图的对策，根据中国人群在10q23.33区域LD（Linkage Disequipbrium，连锁不平衡）图谱选择19个tSNPs （taggingSNPs，标签SNPs)，运用两人群（江苏苏南无锡和苏中南通）、两阶段大样本病例-对照探讨（two-stage case-control study）设计：第一阶段采取1200例2型糖尿病病例和1200例对照进行初筛，随后第二阶段采取1725例2型糖尿病病例和2081例对照进行独立验证，探讨10q23.33区域常见SNPs与中国人群2型糖尿病遗传易感性的联系；依据关联探讨结果结合LD浅析筛选潜在功能性位点，检验其与中国人群2型糖尿病发病风险的联系。关联探讨显示，GWAS报道的易感位点rs1111875、rs5015480和rs7923837危险等位基因频率在中国汉族人群中低于欧美人群，在两阶段探讨中均与中国人群2型糖尿病发病风险显著关联（P＜0.05）。两阶段合并后，Logistic回归浅析显示，经年龄、性别、BMI (Body Mass Index,体质指数）校正后，三位点rs1111875、rs5015480和rs7923837与2型糖尿病发病风险关联的OR（95%CI）分别为1.23（1.13-1.35）、1.25（1.12-1.39）、1.33（1.21-1.47），关联效应最强的位点是rs7923837（P=6.8E-9）；独立效应探讨显示rs1111875多态性是此区域增加2型糖尿病发病风险的另一独立位点；rs7923837和rs1111875两位点多态性对2型糖尿病发生具有累积效应，携带1个、2个、3或4个危险等位基因的个体发生2型糖尿病的风险分别是未携带危险等位基因的1.27、1.44和1.73倍。我们的探讨结果表明染色体10q23.33区域是中国汉族人群的2型糖尿病易感区域，该区域的2个SNPs rs7923837和rs1111875代表两个独立的位点与中国汉族人群2型糖尿病发病风险相关。本探讨采取的精细作图对策有助于发现有效的疾病易感位点，缩小潜在致病位点的探讨范围，是识别疾病致病位点有效途径。第二部分基于GWAS的中国人群2型糖尿病遗传易感位点的鉴定和风险预测模型探讨以2007年，Sladek et al首次在法国人群中报道2型糖尿病GWAS探讨结果到现在（2010年10月），国际上相继发表了20余篇关于2型糖尿病为表型的GWAS的探讨报道，涉及欧洲裔、亚洲裔等不同种族人群，累计共发现了40余个基因（区域）的单论文导读：
核苷酸多态性与2型糖尿病相关，这些基因（区域）包括：HHEX、SLC30A8、LOC387761、EXT2、CDKN2A/2B、IGF2BP2、CDKAL1、KCNJ11、PPARG、FTO、JAZF1、CDC123-CAMK1D、TSPAN8-LGR5、THADA、ADAMTS9、NOTCH2、KCNQ1、PEPD、PTPRD、SRR、SPRY2、C2CD4A-C2CD4B、RBMS1/ITGB6、IRS1、MTNR1B、BCL11A、ZBED3、KLF14、TP53INP1、CHCHD9、CENTD2、HMGA2、HNF1A、ZFAND6、PRC1、DUSP9、UBE2E2、ADCY5、PROX1、GCK、GCKR、DGKB/TMEM195等。由此，在本探讨中我们假设这些基因（区域）的一些重要遗传变异与本地区汉族人群2型糖尿病的发病风险有着关联并可运用于人群2型糖尿病发病风险预测。为验证上面陈述的探讨假设，我们采取以社区人群为基础的两阶段病例-对照探讨来筛选、验证与中国江苏汉族人群2型糖尿病发病风险相关的易感位点。第一阶段在来自江苏无锡的1200例2型糖尿病病例和1200例正常对照中，对GWAS报道SNPs按照一定的选点标准，对筛选出的35个基因（区域）的48个SNPs进行基因型检测，筛选与该地区人群2型糖尿病发生进展显著关联的SNPs；第二阶段在来自于江苏南通的1725例2型糖尿病病例和2081例匹配的健康对照中，对第一阶段筛选出的显著的SNPs进行验证。探讨结果显示，8个基因（区域）的15个SNPs与本地区汉族人群2型糖尿病的易感性显著相关（P＜0.05），分别是CDKAL1基因的rs7756992（OR=1.29，95%CI：1.19-1.40）、 rs6931514（OR=1.29，95%CI：1.19-1.39）、 rs4712524（OR=1.24，95%CI：1.15-1.35）、 rs4712523（OR=1.25，95%CI：1.15-1.35），VEGFA基因的rs9472138（OR=1.19，95%CI：1.05-1.34）， SLC30A8基因的rs13266634（OR=1.19，95%CI：1.10-1.29），CDKN2A/2B基因的rs10811661（OR=1.30，95%CI：1.20-1.41），HHEX基因的rs1111875（OR=1.23，95%CI：1.13-1.35）、rs7923837（OR=1.33，95%CI：1.21-1.47）、rs5015480（OR=1.25，95%CI：1.12-1.39）， KCNQ1基因的rs2237897（OR=1.41，95%CI：1.30-1.54）、rs2237892（OR=1.35，95%CI：1.24-1.47）、 rs2237895（OR=1.22，95%CI：1.12-1.33）， CENTD2基因的rs1552224（OR=1.28，95%CI：1.10-1.48）， FTO基因的rs8050136（OR=1.17，95%CI：1.03-1.32）。其中，KCNQ1基因的rs2237897的多态性与2型糖尿病的发病风险关联最强。经独立性效应浅析，共有位于8个基因区域的9个SNPs（CDKAL1基因区域的rs7756992、VEGFA基因区域的rs9472138、 SLC30A8基因区域的rs13266634、 CDKN2A/2B基因区域的rs10811661、HHEX基因区域的rs1111875和rs7923837、KCNQ1基因区域的rs2237897、CENTD2基因区域的rs1552224、FTO基因区域的rs8050136）作为独立变量用于浅析基因-基因、基因-环境的联合效应和构建2型糖尿病发病风险模型。基因-基因、基因-环境联合效应浅析显示，携带12个及以上危险等位基因数的个体发生2型糖尿病的风险是携带0-5个危险等位基因数的个体的3.68倍；若加上环境因素（超重/肥胖），携带13个及以上危险因素的个体发生2型糖尿病的风险是携带0-7个危险因素的个体的8.32倍。分别以三种不同的变量组合预测2型糖尿病的发病风险，在只调整年龄或调整年龄和2型糖尿病家族史的模型中，加入遗传危险分值（Genetic Risk Score）会显著提升对2型糖尿病发病风险的预测能力（P＜0.0001），而在调整年龄、2型糖尿病家族史和临床危险因素模型中，因AUC（Area Under the Receiver Operator Characteristic Curve，受试者工作特点曲线下面积）已达较高数值，加入遗传危险分值对AUC改善不大。由此，我们的探讨结果表明，CENTD2, VEGFA, CDKAL1, SLC30A8,CDKN2A/2B, HHEX, KCNQ1, FTO基因（区域）遗传变异与中国江苏汉族人群2型糖尿病的遗传易感性相关，基因-基因、基因-环境对2型糖尿病的发生具有联合作用，加入遗传信息可提升对2型糖尿病发病风险预测能力。关键词：2型糖尿病论文遗传易感性论文单核甘酸多态性论文全基因组关联探讨论文10q23.33论文
本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。摘要5-12
Abstract12-17
序言17-21
第一部分 染色体 10q23.33 区域遗传变异与中国江苏汉族人群 2 型糖尿病易感性的精细作图探讨21-59
前言21-23
对象与策略23-44
结果44-56
浅析与讨论56-59
第二部分 基于 GWAS 的中国人群 2 型糖尿病遗传易感位点的鉴定和风险预测模型探讨59-87
前言59-60
对象与策略60-65
结果65-81
浅析与讨论81-87
结论87-88
参考文献88-103
附录
参考文献121-132
致谢132
摘要：2型糖尿病是全球重要的公共卫生不足之一，近二十年来，随着我国经济的进展，人们的生活方式发生了显著的转变，2型糖尿病的患病人数呈急剧增加走势，目前我国约有9000多万糖尿病患者和1.5亿糖尿病前期患者。2型糖尿病已成为威胁我国居民生命和健康的重要疾病之一，是亟待解决的重大公共卫生不足。2型糖尿病的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果，探讨认为，2型糖尿病患病率日益上升是日益增加的环境因素如高热量饮食、缺乏体力活动等作用于糖尿病易感者的结果。鉴于2型糖尿病发生的具体病因和进展机制尚不明确，以往基于候选基因探讨对策探讨发现2型糖尿病易感基因的进展比较缓慢。近年来，随着GWAS（Genome-wideAssociation Study,全基因组关联探讨）技术的推出，显著加速了探讨速度，目前已约有40余个与2型糖尿病相关的位点被鉴定出来。由于目前大多数的GWAS是在欧洲裔人群中进行的，而不同种族人群的遗传背景和环境因素有着种族差别，以及GWAS发现的位点并非真正具有功能作用的变异位点，所以很有必要在中国人群中对这些位点与2型糖尿病的发病风险的联系进行验证探讨。由此，本探讨的科研假设是：GWAS报道的来自不同种族人群的2型糖尿病相关基因（区域）也是我国人群2型糖尿病的遗传易感基因（区域），这些区域的SNPs（Single Nucleotide Polymorphis,单核苷酸多态性）与本地区汉族人群2型糖尿病发病风险有着关联。为了验证上面陈述的假设，本探讨基于国际上GWAS最新探讨进展，采取两阶段病例-对照探讨设计，通过精细作图（fine mapping）的探讨对策，探讨了染色体10q23.33区域遗传变异与中国江苏汉族人群2型糖尿病遗传易感性的联系；通过候选位点（candidate loci）的探讨对策，对目前国际上2型糖尿病GWAS报道的35个基因（区域）的48SNPs与中国江苏汉族人群2型糖尿病发病风险的联系进行了验证探讨，并浅析了基因-基因、基因-环境对2型糖尿病发生的联合作用。本探讨结果对于进一步评价和识别中国汉族人群2型糖尿病的遗传易感因素，阐明2型糖尿病的发病机制具有重要的论述和现实作用。第一部分染色体10q23.33区域遗传变异与中国江苏汉族人群2型糖尿病易感性的“精细作图”探讨在欧洲裔、亚洲裔人群的GWAS探讨都将2型糖尿病的易感区域定位于染色体10q23.33区域，该区域包含三个基因，分别是IDE（Insupn-degrading Enzyme,胰岛素降解酶）基因、 KIF11（Kinesin-interacting Factor11,驱动蛋白交互因子11）基因和HHEX（Hematopoietically Expressed Homeobox,同源框转录因子）基因。IDE基因编码一种细胞间金属肽酶，其降解产物包括胰岛素和多种淀粉样蛋白等；KIF11目前功能未知；HHEX基因编码含同源框的转录因子，高表达于胚胎及成熟的胰腺中，HHEX基因敲除的小鼠会出现胰腺发育缺陷。rs1111875、rs5015480和rs7923837是该区域发现的3个欧洲裔人群2型糖尿病的易感位点，但是此区域的功能相关的致病位点尚未知，且中国人群与欧美人群有着遗传背景的差别。由此，我们的探讨假设是染色体10q23.33区域是中国人群2型糖尿病的易感区域，但是需系统评价此区域的遗传变异与2型糖尿病的联系。为了验证上面陈述的假设，我们采取精细作图的对策，根据中国人群在10q23.33区域LD（Linkage Disequipbrium，连锁不平衡）图谱选择19个tSNPs （taggingSNPs，标签SNPs)，运用两人群（江苏苏南无锡和苏中南通）、两阶段大样本病例-对照探讨（two-stage case-control study）设计：第一阶段采取1200例2型糖尿病病例和1200例对照进行初筛，随后第二阶段采取1725例2型糖尿病病例和2081例对照进行独立验证，探讨10q23.33区域常见SNPs与中国人群2型糖尿病遗传易感性的联系；依据关联探讨结果结合LD浅析筛选潜在功能性位点，检验其与中国人群2型糖尿病发病风险的联系。关联探讨显示，GWAS报道的易感位点rs1111875、rs5015480和rs7923837危险等位基因频率在中国汉族人群中低于欧美人群，在两阶段探讨中均与中国人群2型糖尿病发病风险显著关联（P＜0.05）。两阶段合并后，Logistic回归浅析显示，经年龄、性别、BMI (Body Mass Index,体质指数）校正后，三位点rs1111875、rs5015480和rs7923837与2型糖尿病发病风险关联的OR（95%CI）分别为1.23（1.13-1.35）、1.25（1.12-1.39）、1.33（1.21-1.47），关联效应最强的位点是rs7923837（P=6.8E-9）；独立效应探讨显示rs1111875多态性是此区域增加2型糖尿病发病风险的另一独立位点；rs7923837和rs1111875两位点多态性对2型糖尿病发生具有累积效应，携带1个、2个、3或4个危险等位基因的个体发生2型糖尿病的风险分别是未携带危险等位基因的1.27、1.44和1.73倍。我们的探讨结果表明染色体10q23.33区域是中国汉族人群的2型糖尿病易感区域，该区域的2个SNPs rs7923837和rs1111875代表两个独立的位点与中国汉族人群2型糖尿病发病风险相关。本探讨采取的精细作图对策有助于发现有效的疾病易感位点，缩小潜在致病位点的探讨范围，是识别疾病致病位点有效途径。第二部分基于GWAS的中国人群2型糖尿病遗传易感位点的鉴定和风险预测模型探讨以2007年，Sladek et al首次在法国人群中报道2型糖尿病GWAS探讨结果到现在（2010年10月），国际上相继发表了20余篇关于2型糖尿病为表型的GWAS的探讨报道，涉及欧洲裔、亚洲裔等不同种族人群，累计共发现了40余个基因（区域）的单论文导读：
核苷酸多态性与2型糖尿病相关，这些基因（区域）包括：HHEX、SLC30A8、LOC387761、EXT2、CDKN2A/2B、IGF2BP2、CDKAL1、KCNJ11、PPARG、FTO、JAZF1、CDC123-CAMK1D、TSPAN8-LGR5、THADA、ADAMTS9、NOTCH2、KCNQ1、PEPD、PTPRD、SRR、SPRY2、C2CD4A-C2CD4B、RBMS1/ITGB6、IRS1、MTNR1B、BCL11A、ZBED3、KLF14、TP53INP1、CHCHD9、CENTD2、HMGA2、HNF1A、ZFAND6、PRC1、DUSP9、UBE2E2、ADCY5、PROX1、GCK、GCKR、DGKB/TMEM195等。由此，在本探讨中我们假设这些基因（区域）的一些重要遗传变异与本地区汉族人群2型糖尿病的发病风险有着关联并可运用于人群2型糖尿病发病风险预测。为验证上面陈述的探讨假设，我们采取以社区人群为基础的两阶段病例-对照探讨来筛选、验证与中国江苏汉族人群2型糖尿病发病风险相关的易感位点。第一阶段在来自江苏无锡的1200例2型糖尿病病例和1200例正常对照中，对GWAS报道SNPs按照一定的选点标准，对筛选出的35个基因（区域）的48个SNPs进行基因型检测，筛选与该地区人群2型糖尿病发生进展显著关联的SNPs；第二阶段在来自于江苏南通的1725例2型糖尿病病例和2081例匹配的健康对照中，对第一阶段筛选出的显著的SNPs进行验证。探讨结果显示，8个基因（区域）的15个SNPs与本地区汉族人群2型糖尿病的易感性显著相关（P＜0.05），分别是CDKAL1基因的rs7756992（OR=1.29，95%CI：1.19-1.40）、 rs6931514（OR=1.29，95%CI：1.19-1.39）、 rs4712524（OR=1.24，95%CI：1.15-1.35）、 rs4712523（OR=1.25，95%CI：1.15-1.35），VEGFA基因的rs9472138（OR=1.19，95%CI：1.05-1.34）， SLC30A8基因的rs13266634（OR=1.19，95%CI：1.10-1.29），CDKN2A/2B基因的rs10811661（OR=1.30，95%CI：1.20-1.41），HHEX基因的rs1111875（OR=1.23，95%CI：1.13-1.35）、rs7923837（OR=1.33，95%CI：1.21-1.47）、rs5015480（OR=1.25，95%CI：1.12-1.39）， KCNQ1基因的rs2237897（OR=1.41，95%CI：1.30-1.54）、rs2237892（OR=1.35，95%CI：1.24-1.47）、 rs2237895（OR=1.22，95%CI：1.12-1.33）， CENTD2基因的rs1552224（OR=1.28，95%CI：1.10-1.48）， FTO基因的rs8050136（OR=1.17，95%CI：1.03-1.32）。其中，KCNQ1基因的rs2237897的多态性与2型糖尿病的发病风险关联最强。经独立性效应浅析，共有位于8个基因区域的9个SNPs（CDKAL1基因区域的rs7756992、VEGFA基因区域的rs9472138、 SLC30A8基因区域的rs13266634、 CDKN2A/2B基因区域的rs10811661、HHEX基因区域的rs1111875和rs7923837、KCNQ1基因区域的rs2237897、CENTD2基因区域的rs1552224、FTO基因区域的rs8050136）作为独立变量用于浅析基因-基因、基因-环境的联合效应和构建2型糖尿病发病风险模型。基因-基因、基因-环境联合效应浅析显示，携带12个及以上危险等位基因数的个体发生2型糖尿病的风险是携带0-5个危险等位基因数的个体的3.68倍；若加上环境因素（超重/肥胖），携带13个及以上危险因素的个体发生2型糖尿病的风险是携带0-7个危险因素的个体的8.32倍。分别以三种不同的变量组合预测2型糖尿病的发病风险，在只调整年龄或调整年龄和2型糖尿病家族史的模型中，加入遗传危险分值（Genetic Risk Score）会显著提升对2型糖尿病发病风险的预测能力（P＜0.0001），而在调整年龄、2型糖尿病家族史和临床危险因素模型中，因AUC（Area Under the Receiver Operator Characteristic Curve，受试者工作特点曲线下面积）已达较高数值，加入遗传危险分值对AUC改善不大。由此，我们的探讨结果表明，CENTD2, VEGFA, CDKAL1, SLC30A8,CDKN2A/2B, HHEX, KCNQ1, FTO基因（区域）遗传变异与中国江苏汉族人群2型糖尿病的遗传易感性相关，基因-基因、基因-环境对2型糖尿病的发生具有联合作用，加入遗传信息可提升对2型糖尿病发病风险预测能力。关键词：2型糖尿病论文遗传易感性论文单核甘酸多态性论文全基因组关联探讨论文10q23.33论文
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Abstract12-17
序言17-21
第一部分 染色体 10q23.33 区域遗传变异与中国江苏汉族人群 2 型糖尿病易感性的精细作图探讨21-59
前言21-23
对象与策略23-44
结果44-56
浅析与讨论56-59
第二部分 基于 GWAS 的中国人群 2 型糖尿病遗传易感位点的鉴定和风险预测模型探讨59-87
前言59-60
对象与策略60-65
结果65-81
浅析与讨论81-87
结论87-88
参考文献88-103
附录
一、论文缩略词表103-104
附录二、发表论文104-106
附录三、资助基金106-107
综述107-132参考文献121-132
致谢132