简论药对（Ⅳ）

论文导读：，柴胡和白芍配伍对CCl4所致的小鼠急性肝损伤的保护作用大多优于单用，其中1∶2效果最好，其次为2∶1和1∶1。刘新等通过小鼠利尿实验，综合各时间段数据分析发现药对（Ⅳ）由提供海量免费论文范文的www.7ctime.com,希望对您的论文写作有帮助.，利尿作用以茯苓桂枝组（2∶1）效果最好，其次为茯苓桂枝组（1∶2），再次为茯苓桂枝
[摘要]药对组成是以中医理论为原则，以中药性能功效与治法理论为基础形成的特定配伍组合，这些配伍组合或可以增进药物疗效，或降低另一药物的毒性等等。该文主要从整体动物、组织器官与细胞分子等不同水平总结药对的配伍效应，以单体成分-成分（群）配伍-单味药-药对-方剂为主线，比较评价其协同增效或配伍减毒作用，探索相关作用机制，从而为药对的临床应用和中药新药创制提供科学依据。
[关键词]药对；配伍效应；作用机制；整合效应；协同增效；配伍减毒
[收稿日期]2013-09-11
[基金项目]国家科技支撑计划项目（2008BAI51B01）；国家自然科学基金项目（81274058）；江苏省高校自然科学重大基础研究项目（10KJA360039）
[通信作者]*唐于平，Tel：（025）85811695，E-mail：yupingtang@njutcm.edu.cn从临床实践看，医生遣方用药，除少数用单方外，绝大多数处方都是将药物进行配合运用，较之单味药疗效更佳，充分体现了药物配伍的重要性与实用性。由于单味中药许多活性物质含量有限，而且大部分有效成分均存在低溶解性、稳定性差、生物利用度低等缺陷，这些局限性促使古今中医药学家在临证用药时常常根据药物的特性配伍使用，从而达到叠加药效、协同互补、拮抗毒性、增加溶出、推动吸收、改善代谢，从而形成集优的综合效应。因此，从整体动物、组织器官与细胞分子等不同水平开展药对的配伍效应研究，以评价其是否具有协同增效或配伍减毒作用，进而探索其相关作用机制，这是确定药对配伍原则的关键环节，也是药对基础与应用研究的重要内容。
1整体动物水平
1.1配伍增效相须、相使，是中医临床用药常用配伍形式，以便使药物更好地发挥疗效，一般用药“当用相须、相使者良”。最优化的组方用药是达到最好疗效的重要环节。中药的选用在考虑性味、功用、归经和剂量的同时，更重要的是药物的配伍关系及其效应，药对配伍关系的客观认识对于处方组成和合理有效用药具有重要应用价值和学术作用。药对常以相须相使配对发挥药对的协同增效作用。相须配对取协同为用以提高疗效。一般来说，2种药物的性味、归经大致相同，如乳香-没药药对，乳香辛苦性温，气香窜，偏入气分而善于调气，止痛力强；没药苦平，气淡薄，偏入血分，而长于散瘀，破泻力大。二药合用，气血并治，相得益彰，功增效宏。相使配对为2种性能功效有某种共性的药物，以一药为主，另一药辅助配对而提高主药的疗效；如黄芪配当归，可增强黄芪补气生血之功。可见，相须相使药对配伍后能直接推动原有作用以增强疗效，表现在药对的功效优于其中的单一药物。
单味药-药对药效学比较：韩向东等[1]采用CCl4复制小鼠急性肝损伤及大鼠慢性肝损伤模型，观察柴胡-白芍不同配比（1∶1，1∶2，2∶1，0∶2，2∶0）的肝保护作用发现，柴胡和白芍配伍对CCl4所致的小鼠急性肝损伤的保护作用大多优于单用，其中1∶2效果最好，其次为2∶1和1∶1。刘新等[2]通过小鼠利尿实验，综合各时间段数据分析发现药对（Ⅳ）由提供海量免费论文范文的www.7ctime.com,希望对您的论文写作有帮助.，利尿作用以茯苓桂枝组（2∶1）效果最好，其次为茯苓桂枝组（1∶2），再次为茯苓桂枝组（4∶3），最后是单味茯苓组。单味茯苓利尿作用时间短，而配伍组利尿作用相对持久。刘立等[3]采用凝血时间、抑制血小板聚集和清除DPPH自由基实验评价当归-桃仁药对配伍效应及其作用特点。凝血时间的延长随当归-桃仁药对不同配比浓度的增加而增加，当归-桃仁药对不同配比对凝血时间的延长均大于同等生药剂量的桃仁药材，但小于同等生药剂量的当归单味药，且各配伍比例之间差异不明显。对ADP诱导血小板聚集抑制率的影响随当归-桃仁药对不同配比浓度的增加而增加，当归-桃仁药对不同配比对血小板聚集抑制率均大于同等生药剂量的当归和桃仁单味药，但各配伍比例之间差异不明显。自由基DPPH清除率随当归-桃仁药对不同配比浓度的增加而增加，当归-桃仁不同配比对自由基DPPH清除率均明显大于同等生药剂量的桃仁单味药。当归量>桃仁量时，对自由基DPPH清除率均明显大于同等生药剂量的当归单味药，且随当归配伍比例的增加，对自由基DPPH清除率有增加的趋势；当归量<桃仁量和当归量=桃仁量时，对自由基DPPH清除率均明显小于同等生药剂量的当归单味药。当归-桃仁药对配伍后，效应评价实验表明，桃仁当归配伍比同等生药量的桃仁单味药凝血时间延长，血小板聚集率抑制率增加，DPPH清除率增加；当归桃仁配伍比同等生药量的当归单味药血小板聚集率抑制率增加，说明两者配伍具有一定的科学性和合理性。但在凝血时间及清除DPPH实验中，当归桃仁配伍不及同等生药量的当归单味药，说明相使配对是以一药为主，另一药辅助配对而提高主药的疗效，药对配伍后能直接促进原有作用以增强疗效，表现在药对的功效优于其中的单一药物。张金艳等[4]分别采用浓氨水和枸橼酸刺激法制造小鼠和豚鼠咳嗽模型，观察苦杏仁、桔梗及二者配伍（1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，2∶1，3∶1，4∶1）对浓氨水、枸橼酸致豚鼠咳嗽的影响。结果发现，与单味苦杏仁或单味桔梗组比较，苦杏仁-桔梗配伍组有更显著延长咳嗽潜伏期、减少咳嗽次数、促进气管排泌的作用。说明苦杏仁与桔梗配伍对止咳、祛痰有增效作用，两者配伍用于止咳、祛痰的最佳比例分别为1∶1和1∶2。
药对-方剂药效学比较：刘立[5]从养血补血、活血化瘀和调经止痛三方面比较了桃仁-红花药对、四物汤、桃红四物汤的作用，结果发现，桃红四物汤在活血化瘀和调经止痛方面的作用与四物汤比较均有增强趋势，表明桃仁-红花药对对桃红四物汤的改善血液流变学和缓解痛经作用有较大的贡献。
单味药-药对-方剂药效学比较：朱敏等[6]通过观察川芎、白芍单味药，川芎-白芍药对和四物汤对小鼠离体子宫的收缩影响发现，单味药比较白芍抑制小鼠子宫收缩的作用较强，但单味药与药对和整方比较，则四物汤的抑制作用强于川芎-白芍药对，且均显著强于单味药。药对-部位-单体不同配伍比例药效学比较：邱志兵等[7]对黄连-厚朴药对（1∶1，1∶2，2∶1）、黄连-厚朴有效部位（1∶1，1∶2，2∶1）、盐酸小檗碱-厚朴酚（1∶1，1∶2，2∶1）不同比例配伍的止泻、镇痛作用进行了研究，发现黄连-厚朴药对、黄连-厚朴有效部位和盐酸小檗碱-厚朴酚均为1∶2配比的止泻、镇痛效果较好，说明该药对最佳组方配比为1论文导读：化学成分群配伍与其解热作用相关性。结果发现，化学成分群B，D，E在解热效应中发挥重要作用，能协同增强解热效果；而C具有明显的拮抗作用；A对解热作用无显著影响。柴胡-黄芩药对中化学成分群的不同配方对发热模型表现出不同的作用，表明各化学成分群的不同配伍与解热作用的相关程度不同。在各化学成分群配方中，配方1组（ABCDE）是由
∶2。
同一药对不同配伍比例药效学比较：雷燕等[8]将黄芪、当归两药按不同比例配伍（1∶1，2∶1，3∶1，5∶1，7∶1，10∶1，1∶2，1∶3，1∶5，1∶7，1∶10）运用鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）模型和方剂血清药理学策略观察对血管生成的影响发现，各给药组在血管生成表现形式及血管计数方面均优于对照组，表明补益中药对血管生成有推动作用，其中以芪归5∶1，7∶1和10∶1这3组的促血管生成作用较为明显，且以5∶1的比例配伍效果最佳，表明原方当归补血汤为最佳配伍。张秋雁等[9-10]采用大鼠舌下静脉注射垂体后叶素（Pit）造成急性心肌缺血模型，观察桃仁-红花药对不同配比（1∶1，3∶2，2∶3，3∶4，4∶3）的血府逐瘀汤抗Pit致大鼠急性心肌缺血的作用发现，桃仁-红花5个不同比例配伍的血府逐瘀汤均可以通过改善自由基代谢紊乱、减少酶的外漏而对缺血心肌起到保护作用，其中两者配比为4∶3（为中医经方血府逐瘀汤原方配比）减轻脂质过氧化物损伤效果最佳。该结果初步揭示了经方中桃仁与红花两药配伍的科学性。枳术丸是张元素仿《金匮要略》枳术汤而制，首见于李东垣《内外伤辨惑论》。枳术汤方枳实用量倍于白术，主治“心下坚，大如盘，边如旋盘，水饮所作”；枳术丸方白术用量倍于枳实，其功用是“治痞，消食强胃”。枳实与白术均有胃肠动力作用，但不同的配伍比例，其作用效果有何差异，麻晓慧等[11]对枳术丸与枳术汤对胃肠运动的影响进行了比较研究，结果显示，胃内残留率，枳术丸与枳术汤高、低剂量各组与对照组无显著差异；小肠推进率，枳术汤高、低剂量组>枳术丸高剂量组>枳术丸低剂量组和对照组。说明枳实白术配伍确有推动小肠推进的作用，作用强度为枳术汤大于枳术丸，并呈量效关系；对胃排空的影响不明显。冯淑怡等[12]对左金丸及反左金丸对寒性功能性胃肠疾病模型大鼠脑及胃肠组织c-fos表达的影响研究结果显示，反左金丸能明显改善寒性功能性胃肠疾病模型动物的状态，降低直肠内压力变化值，且能显著降低胃寒证模型动物脑及胃肠组织中c-fos的阳性表达，而左金丸的作用不明显；吴茱萸能表现出与反左金丸相似的药理作用，而单味黄连的作用不明显。说明左金丸及反左金丸对寒性功能性胃肠疾病模型的作用差异与方剂药物组成的寒热属性有关。
同一药味系列药对的药效学比较：同一药味的系列药对在功效取向上可能存在偏向。含当归药对的方剂多具有补血、活血功效，在治疗妇科月经不调、原发性痛经等疾病中应用广泛，如四物汤、桃红四物汤和当归补血汤等。来源于《中医方剂大辞典》的数据挖掘结果显示含当归-熟地黄、当归-黄芪和当归-白芍药对的方剂大多为补血方，含当归-赤芍、当归-川芎和当归-桃仁药对大多为活血方。通过相关补血-活血实验，进行综合分析探讨当归补血-活血药对的功效取向，可为含以上药对的补血-活血方剂功效取向提供一定的科学依据。罗年翠等[13]采用小鼠血虚模型和大鼠急性血瘀模型比较了药对（Ⅳ）由优秀论文网站www.7ctime.com提供,助您写好论文.当归系列药对（当归-熟地黄、当归-黄芪、当归-白芍、当归-赤芍、当归-川芎、当归-桃仁）的补血、活血功效取向发现，当归-熟地黄、当归-黄芪和当归-白芍药对能显著升高血红蛋白含量和红细胞压积，降低其脾脏指数，综合补血作用更强；当归-熟地黄、当归-赤芍、当归-川芎和当归-桃仁药对能显著降低全血低切还原黏度、血沉方程K值和红细胞聚集指数，显著延长活化部分凝血活酶时间，综合活血作用更强。提示当归-黄芪、当归-白芍药对偏于补血，当归-赤芍、当归-川芎和当归-桃仁药对偏于活血，当归-熟地黄药对补血、活血作用均较强。丁娜等[14]探讨了不同黄连药对配伍（黄连人参、黄连人参三七、黄连干姜人参、黄连肉桂）对2型糖尿病大鼠血糖的影响发现，黄连人参三七组大鼠血清血糖显著降低，黄连人参组和黄连肉桂组血糖亦下降；黄连干姜人参组血糖无降低。说明湿热气虚型的2型糖尿病不宜配伍温里的干姜、肉桂等温里药物，补气清热祛湿活血法当为现代糖尿病治疗的主要治法之一。
药对不同部位配伍或同一部位不同比例配伍药效学比较：张善玉等[15]研究黄芪多糖（APS）与人参总皂苷（TG）联用对正常人外周血T细胞增殖及对环磷酰胺（CY）处理后小鼠免疫功能的影响发现，APS与TG联用能推动正常人外周血T细胞增殖和增强小鼠免疫功能，并具有一定的协同作用。高琳等[16]依照正交设计法将柴胡-黄芩合煎液中分离出的5个化学成分群：挥发油（A）、多糖（B）、皂苷（C）、黄酮（D）、剩余混合物（E），依次配制成化学成分群配方1～8（1为ABCDE，2为ABC，3为 A，4为ADE，5为BD，6为BE，7为CE，8为CD），然后观察柴胡-黄芩水煎液中不同化学成分群配伍与其解热作用相关性。结果发现，化学成分群B，D，E在解热效应中发挥重要作用，能协同增强解热效果；而C具有明显的拮抗作用；A对解热作用无显著影响。柴胡-黄芩药对中化学成分群的不同配方对发热模型表现出不同的作用，表明各化学成分群的不同配伍与解热作用的相关程度不同。在各化学成分群配方中，配方1组（ABCDE）是由水煎液中分离出的全部化学成分群组成，该配方所含成分基本等同于原煎液。但其解热作用并非最强。而化学成分群BDE为正交设计法优选出的抑制LPS诱导大鼠发热的最佳配方。值得注意的是，剩余混合物E体现出了较强的解热作用，说明剩余混合物在解热效用中并不是简单的“催化剂”功能，其成分中很可能存在尚未被认识到的解热物质。这一结果提示，一方面，在特定药效条件下，药对在各化学成分群（或成分）配伍层次上很可能存在着配伍优化理由；另一方面，以单一“有效部位”或“有效成分”的药效学来表征药物药理活性的方式，并不能完全代表中药、药对与方剂等复杂化学系统。刘剑刚等[17]研究发现，川芎和赤芍的有效部位提取物不同比例组成的药对皆有一定程度降低大鼠血液黏度、改善红细胞变形能力、降低红细胞聚集指数和抑制血小板聚集性的作用，其中川芎和赤芍提取物0.45 g∶0.45 g组和0.21 g∶0.论文导读：可以显著抑制p-ERK的水平。提示，莪术-延胡索配伍可通过抑制p-ERK来产生协同的抗肿瘤作用。三棱、莪术含药血清可上一页12345下一页
45 g组作用较强。药对不同提取策略的药效学比较：药对成分复杂，不同提取策略对药对中效应成分的提取率不同，其溶剂的用法用量、提取工艺条件对药对质量也影响很大。因此，对药对不同提取策略中效应成分的含量进行比较，可根据成分溶出的变化情况优选出最适宜药对的提取策略，提高药对的药效。如黄美艳等[18]研究发现，佛手散（当归-川芎 1.5∶1）不同乙醇浓度提取液的总补血效应值大小顺序为：40%>30%>20%>50%>15%>70%>10%>5%>95%。李伟霞等[19]通过多指标综合指数法对急性血瘀大鼠灌胃给予当归-川芎药对不同提取策略样品后的血液流变学和凝血功能指标综合分析发现，配比相同的情况下，醇提物给药组的活血化瘀作用优于水提物和先水提后醇提物给药组。
药对不同炮制品药效学比较：郑蓓蓓等[20]以热板法和醋酸扭体法观察金铃子散不同炮制品配伍后的镇痛作用。延胡索和川楝子不同炮制品之间配伍后均具有明显的镇痛和抗炎作用，其中以醋制延胡索和炒川楝子配伍后作用较为明显。
1.2配伍减毒有毒中药通过合理配伍，可降低其毒性。如雷波等[21]以临床常用附子药对：附子-人参、附子-干姜、附子-黄芪、附子-生地黄、附子-甘草为研究对象，观察附子-甘草药对单煎混合液与合煎液中乌头类生物碱含量的变化，探讨附子单煎液、附子药对单煎混合液和附子-甘草药对合煎液对小鼠腹腔注射的LD50值。结果表明，与附子-甘草合煎液相比，其单煎混合液中总乌头碱、新乌头碱和次乌头碱含量分别降低了34.0%，43.1%，67.0%；附子-人参、附子-干姜、附子-黄芪、附子-生地黄、附子-甘草药对单煎混合液的LD50分别是附子单煎液LD50的1.13，1.40，2.08，2.21，5.48倍，附子-甘草药对合煎液的LD50值测不出来。说明附子与上述药物配伍使用，可通过明显减少乌头类生物碱的溶出而降低其毒性。
2组织器官水平
基于组织器官水平的药效实验是药对配伍效应评价的主要策略之一。组织器官实验分为离体组织器官实验和在体组织器官实验。离体组织器官实验是指从活着或刚处死的动物身上取出欲观察的组织或器官，置于人工环境中，使其在一定时间内保持它们的生理机能，以进行实验观察；而在体组织器官实验是在麻醉或损毁动物脑组织使其失去知觉的情况下，进行活体解剖，暴露所要观察的组织器官进行实验。在体实验不同于离体器官实验，在整体情况下，观察到的器官机能活动受身体多种因素的影响，所观察到的作用不一定是药物直接作用于该组织器官的结果。所以离体与在体组织器官实验结果往往是互为补充，综合评价其功效。如李伟霞等[22]通过小鼠离体子宫收缩活动的实验发现，归芎药对7个配比（1∶0，2∶1，1.5∶1，1∶1，1∶1.5，1∶2，0∶1）中以1.5∶1和1∶1 2种配比对小鼠离体子宫的收缩频率、收缩幅度和平均肌张力3个指标的综合作用最为显著；3种提取策略中醇提法作用最强，先水提后醇提作用次之，水提法作用最弱。何前松等[23]采用家兔离体胃、肠平滑肌运动试验观察小半夏加茯苓汤及其拆方的药效，发现小半夏加茯苓汤及其拆方对正常家兔离体胃底和胃窦平滑肌自主活动具有不同程度的兴奋作用，而对家兔离体十二指肠平滑肌的正常自发活动有抑制作用，作用强度表现为：小半夏加茯苓汤>小半夏汤>生姜>半夏，即表现为胃缩肠舒，胃底和胃窦平滑肌收缩，十二指肠平滑肌舒张，有利于胃气下降，正好与胃肠运动的生理特点吻合。邹丽娟等[24]对吴茱萸-黄连中小檗碱和巴马汀在大鼠肠道吸收中的影响及其机制研究结果显示，黄连提取物和吴茱萸提取物配比为6∶12时小檗碱和巴马汀的肠吸收速率常数（KA）和表观吸收系数（Papp）显著增加。黄连生物碱单体化合物小檗碱、巴马汀与吴茱萸提取物6∶12配伍时，能明显推动小檗碱和巴马汀的吸收；6∶1配伍时，减弱小檗碱的吸收，推动巴马汀的吸收。P-糖蛋白（P-gp）抑制剂维拉帕米的存在均能推动小檗碱和巴马汀的吸收。表明黄连配伍吴茱萸可推动黄连中小檗碱和巴马汀的肠吸收，其机制可能与抑制P-gp的活性有关。
3细胞与分子水平
基于细胞和分子层面研究药对主要是为了揭示其配伍效应变化的相关机制，是合理设计药对给药的方案和获药对（Ⅳ）相关范文由写论文的好帮手www.7ctime.com提供,转载请保留.得最佳疗效的关键。如刘梁英等[25]发现川芎嗪（TMP）和大黄酸（RH）能部分阻断由转化生长因子（TGF-β1）和甘油三酯（TG）引起的细胞增殖抑制，且两药联用比单用时效果更显著。TMP，RH联用比单用对肝细胞的保护作用更明显，其机制可能是RH能影响TGF-β1的下游途径，还可能作用于TGF-β1上游其他一些途径，如细胞的糖摄入能力、内源性TGF-β1的合成等，从而影响TGF-β1对细胞的抑制作用，加上RH和TMP具有的抗脂质过氧化作用，两药联用增加了作用靶点，故效果更明显。TMP，RH和TMP+RH均上调Bcl-2的表达，下调Bax。联用比单用两药的上调作用更显著，但TMP和RH比较差异无统计学作用。提示两药可能是通过调控凋亡基因来影响细胞凋亡的发生，从而保护细胞。而TMP，RH联用比单用对Bcl-2和Bax的调控作用显著，考虑与两者合用时增加了对凋亡相关蛋白的作用点有关。TMP，RH对细胞Caspase-3蛋白的表达均有下调作用，推测药物可通过下调Caspase-3的表达来抑制肝细胞凋亡。这些可能是TMP和RH保护肝细胞和抗肝纤维化的作用机制。Gao J L等[26]研究发现，莪术、延胡索和不同配比莪术-延胡索（1∶18，1∶6，1∶2，3∶2，9∶2，27∶2，81∶2，243∶2）提取物中，3∶2配比的抗癌细胞增殖作用最强，可以显著降低细胞的侵袭能力、诱导细胞色素C的释放，但对细胞周期的分布没有影响。Western blot分析ERK1/2，p-ERK 1/2和p-Rb的水平，发现莪术-延胡索3∶2配比可以显著抑制p-ERK的水平。提示，莪术-延胡索配伍可通过抑制p-ERK来产生协同的抗肿瘤作用。三棱、莪术含药血清可论文导读：
抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖，其机制与抑制血管内皮生长因子表达密切相关[27]。丹参-葛根汤可通过MAPK和胰岛素通路对心肌细胞产生促增殖作用。作用的分子机制可能包括上调IRS/T和JNK通路和抑制TNF和p38通路[28]。丹红注射液对心肌梗死后的基因表达谱具有显著的影响，从代谢通路分析看，其主要通过调节昼夜节律、硫代谢、Notch信号通路及补体和凝血级联代谢通路达到治疗心肌梗死的作用。基因per1和Emp1在心肌梗死的治疗过程中发挥重要作用，可能为药物治疗心肌梗死潜在的作用靶点。丹红注射液主要通过调节蛋白结合，转录因子的释放及钙离子达到治疗心肌缺血造成心肌损伤及梗死的作用[29]。人参三七组对推动了Ras/Raf/MEK/ERK 1/2的关键靶点Ras，c-Raf-1及ERK1/2的表达。益气活血药对人参三七可能通过推动Ras的表达，从而激活下游的c-Raf-1及ERK 1/2。说明人参三七药对可能通过Ras信号通路来推动血管新生，并具有一定剂量依赖性[30]。贾波等[31]发现细辛和附子能够增强钠离子的内流，降低钠通道的阈值，缩短钠通道的恢复时间，且配伍后强于二者单用。细辛-附子配伍后对心肌细胞钠离子通道具有增强激活的功效，这可能是其配伍后治疗缓慢型心律失常的电生理基础。4结语
药对的配伍效应与作用机制方面虽取得了大量的成果，但仍多集中在药对的配伍效应研究层面，对药对的配伍作用机制研究尚有待深入探讨。另外，在对药对整体效应进行评价时，仍需引入新的策略或思路来综合评价药对的复杂药效；对药对的配伍效应与作用机制进行研究时，需注重药对中两药味的相互作用，同时应注重将药对放入方剂中进行平行探讨和比较。通过药对配伍效应与作用机制的深入分析可为药对在现代临床中应用奠定坚实基础，也为开发新药提供支撑数据。从而更好的推动药对的现代化和发展。
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