探索耐多药结核病新进展

论文导读：
1004-4949（2014）02-0477-01
耐多药结核病（MDR-TB）是指结核分枝杆菌至少同时对异烟肼、利福平耐药的结核病。其中原发性MDR-TB是指未结受过抗结核治疗者首次感染MDR-TB菌株而发生的MDR-TB。近年来，MDR-TB流行与传播使本已严峻的全球结核病防治形势变得更加紧迫。之所以，世界各国结核病专家正在积极寻找MDR-TB产生理由及预防和治疗，并探讨制约其发生与发展策略。现将其研究进展综述如下。
1 MDR-TB的定义
MDR-TB 是指对两种及两种以上抗结核药物（其中至少包括对异烟肼和利福平）耐药的结核分枝杆菌引起的结核病。其具有疗程长、治疗难度大、高费用、低治愈率、高死亡率等特点，是造成结核病回升的重要因素。 而且是重要的传染源之一。
2 MDR-TB流行目前状况[1]
据世界卫生组织报道，目前全球已经20亿人可能感染结核分枝杆菌，每年新发结核患者达到800～1000万以上，其中 2/3 的患者处于发生耐多药危险之中。 全球每年有大约40万例MDR-TB患者发生。 世界范围内初始耐多药（MDR）率中位数为1.2%，获得性 MDR率中位数为 7.7%。 总 MDR率4.8%。2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查发现，结核分枝杆菌分离菌株的总MDR率为 6.8%。根据本次流调估算的我国现有的患者人数情况，得出我国现有≥15 岁 MDR-TB患者为 3

3.9 万。 MDR-TB 的流行已经对我国的公共卫生安全构成严重的威胁。

3 MDR-TB 产生的理由
对结核分枝杆菌 MDR 机制的研究表明，确诊的结核病患者，除了原发耐药，只要早期进行规则、全程的化疗是能够治愈的，基本不出现MDR的情况。 但目前状况是，部分患者反复经历好转、恶化、长期不愈的诊疗过程后最终成为耐药或MDR-TB 患者。究其重要理由，引起多耐药突变的最重要和最直接的理由是不合理化疗。这有患者和医生的双重因素。
⑴在患者方面：患者对结核病的知晓率低，顺应性较差， 服药策略不当， 疗程不足或间断用药等是导致MDR-TB 的主要理由。
⑵在医生方面：药物联合不合理、不恰当，用药剂量不足，盲目用药是导致耐药出现的主要理由。
4 结核分枝杆菌耐多药机制[2]
近年来国内外研究证明，编码抗结核分枝杆菌药物靶点及相关代谢酶的染色体基因突变是结核杆菌耐单药产生的主要分子机制。结核分枝杆菌对RFP的耐药性与RNA聚合酶的B亚单位（rpoB基因）突变有关。90%～95%的耐药株有rpoB基因第506534氨基酸错位突变、缺失或插入。耐RFP菌株中rpoB基因突变率达78.19%；过氧化氢-过氧化物酶的编码基因（katG）、烯酰基还原酶的编码基因（ahpC）和分枝杆菌酸合成酶的编码基因（ inhA）的突变是结核分枝杆菌耐INH的分子机制； kasA基因（编码的产物是分枝菌酸合成途径中的一种重要的酶）突变最近也在部分耐INH株中被发现，可能是另一耐INH相关基因，但这些转变在结核杆菌耐INH中的作用尚待深入研究。目前尚未发现质粒参与耐药结核病传播的证据。结核菌是如何逃避宿主的机制未完全阐明，科学家推测可能是结核菌在宿主环境中的细菌压力下发生的损伤后，由于错误的损伤修复机制导致了突变和耐药性产生。耐多药是由于多种药物靶基因突变所致。但临床上发现的多耐药菌株却不在少数，用药不当、治疗不合理、不规则用药等人为因素是引起多耐药突变的主要理由。
5耐药结核病的预防
各种诱因所引起，耐药结核病的治疗效果差， 病程进展快， 死亡率高，对其有效的预防显得尤为重要。因此预防的关键是对MDR-TB患者的制约及对结核患者进行正规治疗。
1.隔离MDR-TB患者：MDR-TB患者长期排菌，构成严重的公共卫生理由，因此对其必须进行隔离。
2.直接督导化疗：即患者在医师、护士或卫生人员的直接监护下进行治疗，每天1次，每周2～3次服药。这是国内外普遍采用的治疗结核病，防止耐药菌产生的有效策略。
6 MDR-TB 的治疗

6.1第一组为一线口服药

最有效而且最能耐受的药物。如果有实验证据和临床支持该组药物有效，应该使用。该组药物有：吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福布丁。

6.2 第二组为注射用药

如果有药敏试验结果，所有患者都应使用第二组注射类药物，①氨基糖甙类、卡那霉素、阿米卡星，②卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素。

6.3 第三组为氟喹诺酮类药物

如果对这组药敏感或被认为可能有效，所有患者都应使用这组药物。 新一代氟喹诺酮类药物，左旋氧氟沙星或莫西沙星、氧氟沙星。

6.4 第四组是口服抑菌二线药

口服首选药物事乙硫异烟胺或丙硫异烟胺，该系列药物便宜的特点，如果不考虑因素，在患者能够耐受而且没有交叉耐药情况下，可优先使用对氨基水扬酸。该组药物有对氨基水扬酸、环丝氨酸、特立齐酮、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺。

6.5 第五组是治疗耐药结核效果不明确药物

第五组药物不被 WHO 推荐作为常规的耐药结核病治疗药物，因为这些药物治疗耐多药的效果不明确。该组药物有：氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林或克拉维酸、胺苯硫脲、亚胺硫霉素、西司他丁、高剂量异烟肼、克拉霉素。
7 小结与展望
随着社会的快速发展，MDR-TB的机制研究也深入了，如在结核杆菌转录组学、蛋白质组学、基因组学上深入研究，全面掌握蛋白质与蛋白质之间、蛋白质与其他生物大分子之间的关系，尤其是结核杆菌基因表达的特点，完整了解MDR-TB的致病及耐药机制，掌握人体对结核杆菌的免疫机制，同时也可发现更多的结核诊断分子标志物，为MDR-TB的诊断与治疗奠定新的基础。
参考文献
[1] 李赛.耐多药结核病研究进展[J] 中华实用诊断与治疗杂志， 2012，26（6）：523.
[2]周忠海，杨国峰，付春生，等.耐药结核病研究进展[J] 山东医药，2011，51（3）：109. 全文地址：www.7ctime.com/yjxlw/lw20481.html上一论文：浅议基础病等因素对多药耐药病原菌感染诱因的调查