研讨肿瘤多药耐药（MDR）和抗凋亡之间相关性

论文导读：
摘要：肿瘤多药耐药是肿瘤放疗与化疗失败的一个重要理由，这种情况的产生在一定程度上同肿瘤细胞的高表达ABC超家族的外排泵及肿瘤本身所表现出的抗凋亡作用有关。为了进一步分析肿瘤多药耐药和抗凋亡之间的相关性，本文根据相关文献与参考进行了综述。
关键词：肿瘤；多药耐药；抗凋亡；相关性
Tumor multidrug resistance （MDR） and correlation analysis between antiapoptotic
Wang QinghaiLi WenpingXu Haisheng
Abstract：Multi-drug resistance of tumor is one of the most important tumor radiotherapy and chemotherapy failure reason， the generation of this kind of situation to a certain extent with the high expression of tumor cells of ABC superfamily efflux pump and tumor itself of antiapoptotic effect. In order to further analysis of multi-drug resistance of tumor and the correlation between antiapoptotic， according to the related literature and reference are reviewed.
Key words：Tumor； Multi-drug resistant； Resistance to apoptosis； The correlation
1002-3763（2014）03-0009-02
肿瘤的多药耐药（multidrug resistance，MDR）有两种：其一为原发性，即肿瘤细胞在药物治疗前，自身生物学特征造成了其对多种化疗药物不敏感；其二为获得性，即某种化疗药物在持续一段时间治疗后，肿瘤细胞除了对该药物有耐药性，还对其他不同化学结构与作用机制的抗肿瘤药物产生了耐药性[1]。相关研究表明，肿瘤细胞产生MDR的理由在于两个方面，第一，ABC超家族基因所表达出的外排泵对化学药物进入细胞中产生直接的抑制作用，第二，肿瘤细胞诱导的凋亡作用受到了某些抗凋亡通路与信号因子所激活的抵抗化疗药物所抑制，并且一些抗凋亡信号甚至进入到了调控ABC的转运体中[2]。为了进一步探析肿瘤MDR同抗凋亡之间的相关性，现作如下综述。
1肿瘤MDR与抗凋亡信号通路间的相关性
肿瘤MDR同肿瘤细胞抗凋亡信号通路之间有着一定的相关性，其中涉及的信号通路有很多，比如说MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路、SHH信号通路、Notch信号通路、PI3K（磷酸肌醇-3-激酶）信号通路等。现简要介绍其中两种：

1.1MAPK信号通路：

该类信号通路隶属于丝/苏氨酸激酶活性蛋白质家族中的一类，包括JNK、ERK、ERK5、P38MAPK四条并行的信号通路，这些通路在细胞增殖、代谢及凋亡等方面都有着极大的作用。其产生耐药的理由主要是肿瘤细胞ABC转运体的过度激活造成了这类通道的过度激活，从而引发耐药，比如说Jia等学者发现采用U-0126（属于MAPK/Erk抑制剂）处理细胞HepG2/Adr后，可以降低mdr1基因的表达；但是，其余两种信号通道产生的耐药作用至今存有争议，比如说Li等学者的研究与Hu等学者的研究结果有所不同，前者发现calebin-1能下调JNK与ERK，同时上调P38从而诱导MDR，而后者则发现通过上调JNK能诱导MDR。

1.2SHH信号通路：

这种信号通路在胚胎发育与组织分化等一些特定的过程中起到了调控细胞分化与增殖的作用，但同时也推动了肿瘤进展与MDR发生。有研究显示该通路中的Gli1核转录因子同MDR发生有关，比如说Smis等学者通过研究发现，通过诱导突变的方式来上调Gli1基因的表达可以抑制细胞对氨甲喋呤、依托泊苷等的吸收，通过分析后认为可能是MDR1与BCRP基因的表达所激活引起。故而，SHH信号能对ABC转运体基因表达产生调控作用，从而诱发MDR。
2肿瘤MDR与抗凋亡信号因子间的相关性
肿瘤MDR的发生还与一些抗凋亡信号因子有关，比如说NF-κB、凋亡拮抗基因bcl-2、HIF（凋亡诱导因子）、热休克蛋白及抗癌基因p53等[3]，现简要介绍其中两种：

2.1NF-κB：

该信号因子在体内广泛存在，并且十分重要，主要位于PI3K信号通路中，是一种下游核转录因子蛋白，它们在机体免疫应答与炎症方面有着很好的调控作用。近几年有研究显示，ABC转运蛋白的调控与细胞凋亡抵抗也受到了这类信号因子影响，比如说杨婷婷等学者通过研究发现采用PDTC（NF-κB特异性抑制剂）处理MDR K562/AO细胞，经过下调P-gp与mdr1-mRNA表达可以逆转其发生MDR。此外，还应注意的是NF-κB对机体正常功能有十分重要的作用，若长期抑制其活性，在一定程度上也会对生理功能正常进行产生影响。

2.2抗癌基因p53：

该基因属于重要抗癌基因，包括突变型与野生型，后者也叫做“基因卫士”，能对DNA合成产生抑制作用，并且参与DNA修复，诱导细胞周期生长停在G1期，若细胞发生损伤则可诱导其程序性死亡。因此，若P53基因发肿瘤多药耐药（MDR）和抗凋亡之间相关性由专注毕业论文与职称论文的www.7ctime.com提供,转载请保留.生突变，那么极易引发癌变，同时产生凋亡抑制等。就当前来看，很多研究都表明P53基因的缺失或者突变同MRP与P-gp蛋白的表达有关。比如说Scotto等学者通过研究发现P53能对MDR与MRP1基因表达产生抑制作用。不过，有研究表明P53基因表现论文导读：地址.将会有更多未知的领域与知识被我们发现。但不管如何，抗凋亡相关因素与各种因子（免疫、生长、细胞等）共同参与到了肿瘤微环境的形成中，并且同ABC转运体超家族共同形成一种巨大调控网络，加上彼此之间的相互协调与制约，最终使得MDR产生。参考文献谢磊.肿瘤多药耐药（MDR）和抗凋亡之间的关系.复旦学报（医学版），2012，
功能有着复杂性，理由可能同肿瘤的类型及其微环境有关，但是具体情况是否如此还需要不断研究才能证实。3肿瘤MDR与抗凋亡信号相关酶的相关性
肿瘤MDR还与抗凋亡信号相关酶有关，比如COX-2（环氧合酶-2）、TopoⅡ（拓扑异构酶Ⅱ）、GST（谷胱甘肽硫转移酶）、GCS（葡萄糖神经酰胺合成酶）等[4]，现简要介绍以下两种。

3.1COX-2：

这种酶属于环氧合酶同工酶，也是花生四烯酸转化成前列腺素不可或缺的关键酶，同时能利用增加细胞外基质黏连，对丁酸诱导的凋亡产生抑制，从而降低转化生长因子β2受体与E-钙黏素的表达，同时也刺激bcl-2蛋白表达，推动肿瘤发生与MDR产生。相关研究发现COX-2还可以加入ABC准运蛋白调控中，比如说Szczuraszek等学者采用免疫组化策略对56位未经过治疗的非霍奇金淋巴瘤患者进行研究，分析他们体内的ABC转运体与COX-2相关性后发现，COX-2同MRP

1、BCRP、MRP的表达呈现一种正相关。

3.2TopoⅡ：

TopoⅡ属于DNA拓扑异构酶中的一个亚型，主要存在于细胞核中，也是一种核酸酶，能对DNA链产生催化作用，促使其断裂与结合，进而对DNA拓扑状态进行制约，对于肿瘤细胞进展与增殖十分关键。因此，通过对TopoⅡ的活性进行抑制在一定程度上可以抑制肿瘤细胞的快速进展与增殖，从而杀死肿瘤细胞作用。但是，临床很多研究却显示TopoⅡ能引发肿瘤MDR，并且与ABC转运体家族之间无关，分析理由可能是因为TopoⅡ中Fos与cJun等抗凋亡基因水平的上调，以及低分裂水平的肿瘤细胞对药物并不敏感有关。
比如Yu等学者通过对耐阿霉素MCF-7进行了研究，其中发现TopoⅡ产生的低表达同不依赖ABC转运体发生的非典型MDR有关。
4结语
总的来说，肿瘤MDR的发生机制十分复杂，并非本文简单的分析与讨论就能解释清楚，因为与肿瘤MDR发生相关的抗凋亡元素还有很多，随着不断深入的研究与探索，肿瘤多药耐药（MDR）和抗凋亡之间相关性论文资料由论文网www.7ctime.com提供,转载请保留地址.将会有更多未知的领域与知识被我们发现。但不管如何，抗凋亡相关因素与各种因子（免疫、生长、细胞等）共同参与到了肿瘤微环境的形成中，并且同ABC转运体超家族共同形成一种巨大调控网络，加上彼此之间的相互协调与制约，最终使得MDR产生。
参考文献
[1]谢磊.肿瘤多药耐药（MDR）和抗凋亡之间的关系[J].复旦学报（医学版），2012，39（4）：428-432
[2]王双佳，孙备，陈华等.翻译制约肿瘤蛋白与肿瘤关系研究进展[J].国际外科学杂志，2009，36（2）：134-137
[3]李林凤，康马飞.糖皮质激素诱导肿瘤细胞抗凋亡机制的研究进展[J].医药前沿，2013，13（23）：349-350
[4]雷俊华，曾江正，周东升等.胃癌组织中抗凋亡蛋白livin的表达及临床作用[J].现代预防医学，2012，39（22）：5906-5908