试论甘露醇右旋糖酐40甘露醇注射剂药动学及药效学学年

论文导读：~(-1)，EC50为1.17±0.16mgmL~(-1)，Ke0为2.41±0.52h~(-1)。右旋糖酐40甘露醇注射剂组的药效学参数为Emax24.2±4.8滴min~(-1)，EC50为1.21±0.32mgmL~(-1)，Ke0为2.82±0.43h~(-1)。经该模型拟合后，单方组与复方组的效应123下一页
摘要：本课题以右旋糖酐40甘露醇注射剂为探讨对象，探讨了该复方注射剂在家兔体内的药物代谢动力学及药效代谢动力学的特点，并首次建立了该注射剂的药动学药效学结合模型(PK-PD Modepng)，为该注射剂的临床合理运用提供了可靠论述依据。由于右旋糖酐40为高分子化合物，无法测定其血药浓度，本课题首先建立了测定受试家兔血浆中甘露醇含量的衍生化气相色谱法(Derivatization-GC)，对样品的前处理策略、内标物的选择和衍生化策略的选择等进行了探讨。最终确定采取蛋白沉淀法进行样品前处理、选定木糖醇为内标物，选用吡啶、乙酸酐(1∶1，v/v)为衍生化试剂，加入量100μL，衍生条件为80℃下反应40min。本论文通过专属性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等项目的考察，对该策略进行了浅析策略学确证。通过该策略，甘露醇峰与杂质峰可完全分离，血浆中杂质不干扰样品测定，具有较高的专属性；最低可检出浓度为0.02mg·mL~(-1)(信噪比3)，最低检测限为0.05mg·mL~(-1)，线性范围:0.05-10.00mg·mL~(-1)，回收率为98.13%，日内和日间RSD均小于15.0%，室温放置试验、冻融试验和长期稳定性试验测定值和添加值的相对误差(R.E.%)均小于15%，符合生物样品浅析要求。复方注射剂中的右旋糖酐40不影响甘露醇的测定结果。本论文第二部分探讨了甘露醇在家兔体内的药代动力学特点，并考察了复方制剂中右旋糖酐40对甘露醇体内代谢历程的影响。对12只家兔随机分两组，采取双周期交叉实验，分别按家兔体重于耳缘静脉注射10mL·kg~(-1)右旋糖酐40甘露醇注射剂(即甘露醇2g·kg~(-1)，右旋糖酐0.6g·kg~(-1))和甘露醇注射液(甘露醇2g·kg~(-1))。而后测定血浆中的甘露醇浓度，绘制血药浓度-时间曲线。采血总时间为12h。测得的血药浓度数据由Kinetica4.4软件进行拟合，结果符合二房室模型。静注甘露醇注射剂与复方注射液后，家兔体内甘露醇的药动学参数分别为：A为5.53±2.09mg mL~(-1)、5.11±1.20mg mL~(-1)，B为1.63±1.44mg mL~(-1)、1.83±1.13mg mL~(-1)，α为1.21±0.60h~(-1)、1.41±0.44h~(-1)；β为0.39±0.35h~(-1)，0.36±0.08h~(-1)Cmax为7.25±1.10mg mL~(-1)、6.94±0.68mg mL~(-1)，t1/2为0.87±0.15h、0.87±0.13h， AUC为9.09±1.79mg mL~(-1) h、8.78±1.74mg mL~(-1) h。各家兔以自身为对照，对两组药代动力学参数用SPSS13.0统计软件处理，进行双边t检验浅析，结果发现单用组和复方组主要药动学参数无显著性差别(P0.05)。由此可见，在右旋糖酐40甘露醇注射剂中，右旋糖酐40不影响甘露醇在家兔体内的药代动力学行为。本论文第三部分对甘露醇注射剂和右旋糖酐40甘露醇注射剂建立了PK-PD模型。药动学模型部分采取房室模型。药效学模型部分以家兔尿量变化作为药效指标，结合Sheiner效应室论述，采取线性模型(Linear Model)、对数线性模型(Log-Linear Model)、最大效应模型(EmaxModel)及S型最大效应模型(Sigmoid—EmaxModel)四种药效学模型进行描述，求出效应模型参数，以中选择最佳药效模型形式。运用AIC，残差平方和(SUM)及拟合度(r~2)等论述，采取统计学技术，对药物效应的时间历程进行最佳模型判别。结果表明，甘露醇的血药浓度—时间曲线呈二室模型;甘露醇的利尿效应滞后于血药浓度，药物效应与药浓度之间有着显著的逆时针滞后环，药效和效应室浓度的联系最符Sigmoid-Emax模型。甘露醇单方组的利尿药效学参数为Emax17.7±3.2滴min~(-1)，EC50为1.17±0.16mg mL~(-1)，Ke0为2.41±0.52h~(-1)。右旋糖酐40甘露醇注射剂组的药效学参数为Emax24.2±4.8滴min~(-1)，EC50为1.21±0.32mg mL~(-1)，Ke0为2.82±0.43h~(-1)。经该模型拟合后，单方组与复方组的效应论文导读：甘露醇单用组增强。单方组的Ke0（2.41±0.52h~(-1)）较复方组（2.82±0.43h~(-1)）小，提示甘露醇与右旋糖酐联用后，滞后时间有所缩短，起效时间有所提前。本课题成功建立了甘露醇在家兔血浆中的含量测定策略，建立了家兔体内的药动学药效学结合模型，定量探讨了甘露醇利尿的动态变化规律，并提供有价值的药动学和药效学参数，可为制定合
－血浆药物浓度(E-Cp)的滞后联系均可转化为效应－效应室血药浓度(E-Ce)的正变联系，利尿效应与效应室血药浓度的峰值达到同步。将药动学和药效学参数代入效应-时间方程，得到的药效经时历程的预测值与实测值接近。通过两组比较，复方组利尿最大效应值Emax（24.2±4.8滴min~(-1)）较甘露醇组（17.7±3.2滴min~(-1)）显著提升，说明右旋糖酐40和甘露醇联用后药效较甘露醇单用组增强。单方组的Ke0（2.41±0.52h~(-1)）较复方组（2.82±0.43h~(-1)）小，提示甘露醇与右旋糖酐联用后，滞后时间有所缩短，起效时间有所提前。本课题成功建立了甘露醇在家兔血浆中的含量测定策略，建立了家兔体内的药动学药效学结合模型，定量探讨了甘露醇利尿的动态变化规律，并提供有价值的药动学和药效学参数，可为制定合理临床用药案例提供参考。关键词：右旋糖酐40论文甘露醇论文药动学论文药效学论文结合模型论文
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ABSTRACT6-14
前言14-15
第一章 综述15-35

1.1 药动学-药效学结合模型15-25

1.1 药动学模型15-16

1.2 药效学模型16-17

1.3 Sheiner 效应室模型17-19

1.4 药动-药效结合模型基本概念及分类19-21

1.5 模型判别21-22

1.6 计算策略22-23

1.7 计算程序23

1.8 药动学—药效学结合模型进展的新动向23-25

1.2 药动学药效学结合模型在心脑血管系统药物探讨中的运用25-29

1.2.1 PK-PD 模型的四个不同属性及相应实例25-26

1.2.2 PK-PD 模型在心血管系统药物探讨中的运用举例26-28

1.2.3 不同类型心血管药物的 PK-PD 模型总结及展望28-29

1.3 右旋糖酐 40 甘露醇注射剂主药成分的药动学药效学探讨进展29-35

1.3.1 右旋糖酐 40 的探讨概况29-30

1.3.2 甘露醇的探讨概况30-32

1.3.3 右旋糖酐与甘露醇联合用药进展32

1.3.4 甘露醇的药物浅析策略探讨进展32-35

第二章 气相色谱法测定血浆中甘露醇的策略学的建立35-45

2.1 实验目的35

2.2 仪器与试药35-36

2.3 气相色谱条件36

2.4 样品处理36-37

2.4.1 储备液的制备36

2.4.2 标准系列溶液的制备36

2.4.3 内标液的制备36

2.4.4 甘露醇血浆样品前处理36-37

2.5 衍生化策略的确定37-38

2.5.1 衍生化溶剂种类的选择37

2.5.2 衍生化溶剂剂量的考察37

2.5.3 衍生化温度和时间的考察37-38

2.6 策略的专属性38-39

2.7 标准曲线的制备与最低检测浓度的测定39-40

2.8 回收率测定40

2.9 精密度试验40

2.10 稳定性考察40-42

2.10.1 血浆样品室温下放置 6h 的稳定性考察40-41

2.10.2 血浆样品融冻循环后的稳定性考察41

2.10.3 血浆样品-20℃冷冻放置 60d 后的稳定性考察41-42

2.11 右旋糖酐 40 对该法测定甘露醇血药浓度的影响42-43

2.12 讨论43-44

2.11 色谱条件的优化43

2.12 内标的选择43-44

2.13 样品的前处理案例的选择44

2.13 本章小结44-45

第三章 右旋糖酐 40 甘露醇注射剂的药动学探讨45-50

3.1 实验目的45

3.2 实验材料45-46

3.3 实验案例46-47

3.1 给药策略、时间及剂量46

3.2 采血时间46

3.3 样品的制备及贮存46

3.4 血浆样品测定策略46

3.5 数据处理与统计浅析策略46-47

3.4 实验结果47-49

3.4.1 血药浓度—时间曲线47-48

3.4.2 主要药代动力学参数比较48-49

3.5 本章小结49-50

第四章 甘露醇注射液在家兔体内的药动学和药效学结合模型的探讨50-59

4.1 实验目的50

4.2 实验材料50-51

4.3 实验策略51

4.

3.1 受试动物51

4.

3.2 血样采集及药效测论文导读：3

量51
4.

3.3 血浆样品测定策略51

4.4 数据浅析策略及结果51-56

4.1 药动学测定结果51

4.2 药效学测定结果51-53

4.3 PK-PD 模型的建立53-56

4.5 讨论56-57

4.5.1 插管策略的选择56

4.5.2 麻醉剂量的选择56

4.5.3 模型讨论56-57

4.6 本章小结57-59

第五章 右旋糖酐 40 甘露醇注射剂在家兔体内的药动学和药效学结合模型的探讨59-66

5.1 实验目的59

5.2 实验材料59

5.3 实验策略59-60

5.

3.1 受试动物59-60

5.

3.2 血样采集及药效测量60

5.

3.3 血浆样品测定策略60

5.4 数据浅析策略与结果60-64
5.

4.1 药动学测定结果60

5.

4.2 药效学测定结果60-62

5.

4.3 药动学-药效学结合模型拟合62-64

5.

4.4 单方组与复方组模型比较与浅析64

5.5 讨论64-65

5.6 本章小结65-66

结论66-68
参考文献68-72
附录72-73
致谢73-74
攻读硕士学位期间发表的学术论文目录74-75