试议阿尔（-）-黄皮酰胺类似物合成设计

论文导读：C6的立体化学,再引入C3羟基两条路线,并都进行了探讨,最后通过后者成功的合成了(-)-4-去黄皮酰胺(5)。(5)重复李行舟的工作,以头合成的策略,并通过拆分获得了(-)-N-去类似物(6)。(6)利用以头合成,拆分的策略完成了去C5位取代基类似物(7)的合成。关键词：(-)-黄皮酰胺论文阿尔茨海默症论文类似物
摘要：兰皮酰胺是自黄皮叶水浸膏中分离的一系列酰胺类化合物之一,药理测试表明具有较高的促智活性。并经张均田组进一步探讨表明(-)-黄皮酰胺为活性异构体。深入的药理探讨表明该化合物具有治疗阿尔茨海默症的潜力。为了进一步深入探讨此化合物的构效联系,本论文在本组以往工作基础上,在保留立体构型不变的前提下、以取代基的角度入手展开探讨工作。(1)设计了一系列只减少一个取代基、保留分子其余部分结构不变的(-)-黄皮酰胺类似物(共6个化合物),试图由这一系列化合物以及黄皮酰胺的生物活性比较,浅析各个取代基对活性的贡献,推测生物活性与结构之间的相互联系。(2)以(-)-黄皮酰胺出发,利用两个仲羟基空间环境的差别选择性保护C3-羟基,消除-还原除去3-羟基,合成了6-去羟基类似物(2)；并在合成工作中发现,3-取代基的体积变化会导致双键在4,5位和5,6位之间迁移。同样以(-)-黄皮酰胺出发,对6-羟基进行选择性保护,先后探讨了,顺式机理消除,反转3-羟基然后消除等对策,最后通过自由基机理除去了3-羟基,完成了目标物3-去羟基类似物(3)的合成；并且在合成历程中意外合成了一个新的桥黄皮酰胺(Ⅱ-12)。(3)参考Wolfgang首次合成消旋黄皮酰胺的工作,采取以头合成的策略,并经过探讨,采取O-乙酰基-(S-扁桃酸作为拆分剂,获得了光学纯的(-)-6-去类似物(4),并在合成工作中对Wolfgang的某些工作进行了优化。通过将拆分所得光活体之一衍生化为表黄皮酰胺并与已知理化常数比较确定产物的绝对构型。(4)设计了以(1R,2R)-2-氨基-1,3-二羟基-1-苯丙烷为原料,先构建C5,C6的立体化学,合环,最后引入C3-羟基和以D-焦谷氨酸为原料,构建C6的立体化学,再引入C3羟基两条路线,并都进行了探讨,最后通过后者成功的合成了(-)-4-去黄皮酰胺(5)。(5)重复李行舟的工作,以头合成的策略,并通过拆分获得了(-)-N-去类似物(6)。(6)利用以头合成,拆分的策略完成了去C5位取代基类似物(7)的合成。关键词：(-)-黄皮酰胺论文阿尔茨海默症论文类似物论文
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Abstract6-8
第一章 前言8-10
第二章 题目设计10-18

2.1 目标分子设计10-11

2.2 合成路线设计11-18

2.1 去羟基黄皮酰胺衍生物的制备11-13

2.2 6-去类似物(4)的制备13-14

2.3 4-去类似物(5)的制备14-15

2.4 N-去类似物(6)的制备15-16

2.5 5-去苄羟基类似物(7)的制备16-18

第三章 结果与讨论18-56

3.1 去羟基黄皮酰胺类似物的制备18-25

3.

1.1 催化氢化法18-19

3.

1.2 脱水-氢化双键法19-25

3.2 (-)-3-去羟基黄皮酰胺(3)的合成25-35
3.

2.1 C6-OTs的引入26

3.

2.2(-)-6-节氧基黄皮醜胺的3，4位消除26-29

3.

2.3 翻转C_3-OH再消除的尝试29-32

3.

2.4 自由基还原脱除C_3-羟基32-35

3.3 (-)-6-去黄皮酰胺(4)的合成35-45

3.1 (±)-顺-1--4--5-甲氧基吡咯啉-2-酮(Ⅱ-4)的制备35-38

3.2 中间体Ⅱ-4的拆分38-39

3.3 C_3-OH的引入39-41

3.4 拆分41-42

3.5 (-)-4的合成及绝对构型确证42-45

3.4 (-)4 -去类似物(5)的合成45-52

3.

4.1 以(1R,2R)-2-氨基-1,3-丙二醇为原料(路线1)的尝试45-47

3.4.2 以D-焦谷氨酸为原料(路线2)合成类似物(5)47-52

3.5 (-)-N-去类似物(6)的合成52

3.6 (-)-5 -点羟基类似物(7)的合成52-56

3.6.1 中间体(V-3)的制备52-53

3.6.2 外消旋(-)-5-去羟基类似物(7)的制备与拆分53-56

第四章 总结56-61
第五章 实验部分61-86
参考文献86-90
致谢90-92
附录92-166