研究苯并咪唑含2，6-二苯并咪唑吡啶钌（Ⅱ）配合物设计、合成及抗肿瘤机制

论文导读：Ⅱ)混配配合物。其中，与硒二唑配体混配的配合物抗肿瘤活性最高，具有特异的选择性细胞毒性，混配配体中含供电子基团（如）可以增强配合物的抗肿瘤活性，而含有吸电子基团（如硝基）则会降低配合物的抗肿瘤活性。配合物可以通过插入作用诱导肿瘤细胞DNA损伤，激活p53信号通路，进而通过死亡受体通路和线粒体通路共同诱导肿瘤细胞凋
摘要：本论文设计、合成了一系列含2,6-二苯并咪唑吡啶的钌(Ⅱ)混配配合物，对其体外抗肿瘤活性进行了筛选，并深入探讨了诱导肿瘤细胞凋亡的信号转导通路。主要探讨结果如下：1.合成了两个含2,6-二苯并咪唑吡啶的配体，两个配合物中间体，十个钌(II)多吡啶配合物，并采取ESI－MS、ICP和1H NMR等策略对其结构进行了表征。2.选择多种人体肿瘤细胞株和正常细胞株，采取MTT法筛选了配合物的体外抗肿瘤活性。结果显示配合物均能不同程度的抑制肿瘤细胞的生长，并且对肿瘤细胞具有选择性。其中，与硒二唑配体混配的配合物抗肿瘤活性最高，混配配体中含有供电子基团（如）可以增强配合物的抗肿瘤活性，而含有吸电子基团（如硝基）则会降低配合物的抗肿瘤活性。3.流式细胞术浅析的结果表明诱导肿瘤细胞凋亡是所合成配合物最主要的作用机理。Caspase活性浅析的结果表明配合物通过线粒体通路和死亡受体通路共同诱导肿瘤细胞发生凋亡。荧光显微镜实时观察药物作用下线粒体的情况、Western Blotting法检测细胞内Bcl-2蛋白家族的表达水平以及JC-1荧光探针检测线粒体跨膜电位耗散的结果表明线粒体功能失调在诱导肿瘤细胞凋亡的历程中发挥了重要作用。最后，DHE荧光探针检测配合物作用后细胞内O~(2-)水平的结果表明O~(2-)随着药物浓度的增大和作用时间的延长而升高。4.采取单细胞凝胶电泳法、荧光免疫检验法、UV-Vis光谱法、荧光光谱法和粘度法表征了配合物和肿瘤细胞DNA的相互作用情况，结果表明配合物通过插入作用诱导肿瘤细胞DNA损伤，以而激活p53信号通路，进而诱导线粒体功能失调，最后导致肿瘤细胞凋亡。综上所述，本论文合成了十个含2,6-二苯并咪唑吡啶的钌(Ⅱ)混配配合物。其中，与硒二唑配体混配的配合物抗肿瘤活性最高，具有特异的选择性细胞毒性，混配配体中含供电子基团（如）可以增强配合物的抗肿瘤活性，而含有吸电子基团（如硝基）则会降低配合物的抗肿瘤活性。配合物可以通过插入作用诱导肿瘤细胞DNA损伤，激活p53信号通路，进而通过死亡受体通路和线粒体通路共同诱导肿瘤细胞凋亡，同时伴随有细胞内O~(2-)含量的升高。由此，具有潜在的运用开发前景，可作为候选化学药物进行深入的临床前抗肿瘤探讨。关键词：2论文6-二苯并咪唑吡啶论文钌论文抗肿瘤机制论文
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Abstract6-10
第一章 绪论10-23

1.1 引言10

1.2 金属抗肿瘤配合物探讨进展10-20

1.2.1 铂类抗肿瘤药物探讨进展10-14

1.2.2 金属钌抗肿瘤药物探讨进展14-20

1.3 2,6-二苯并咪唑吡啶的探讨进展20-23

第二章 新型的凋亡诱导剂 2,6-二苯并咪唑吡啶钌（II）配合物23-56

2.1 引言23-24

2.2 实验部分24-35

2.1 实验试剂24-25

2.2 实验仪器25

2.3 实验策略25-35

2.3 结果与讨论35-55

2.3.1 配合物的表征35-37

2.3.2 配合物的稳定性探讨37-38

2.3.3 配合物的体外抗肿瘤活性38

2.3.4 RuBmP 诱导 A375 肿瘤细胞凋亡38-40

2.3.5 RuBmP 诱导 A375 细胞内 caspase 活化40-42

2.3.6 RuBmP 诱导线粒体跨膜电位的耗散42-45

2.3.7 RuBmP 诱导 A375 细胞内 O~(2-)水平升高45-46

2.3.8 RuBmP 诱导 DNA 损伤介导的 p53 磷酸化46-47

2.3.9 RuBmP 通过插入作用和 DNA 结合47-55

2.4 本章小结55-56

第三章 含硒二唑的 2,6-二苯并咪唑吡啶钌（II）配合物具有更强的抗肿瘤活性56-70

3.1 引言56-57

3.2 实验部分57-60

3.

2.1 实验试剂57

3.

2.2 实验仪器57

3.

2.3 实验策略57-60

3.3 结果与讨论60-69

3.1 配合物的表征60-61

3.2 配合物的体外抗肿瘤活性61-64

3.3 配合物 1b 诱导 MCF-7 肿瘤细胞凋亡64

3.4 配合物 1b 诱导 MCF-7 细胞内 caspase 活化64-65

3.5 配合物通过插入作用和 DNA 结合65-69

3.4 本章小结69-70

第四章 含供电子基团的 2,6-二苯并咪唑吡啶钌（II）配合物抗肿瘤活性较强70-81

4.1 引言70-71

4.2 实验部分71-73

4.

2.1 实验试剂71

4.

2.2 实验仪器71

4.

2.3 实验策略71-73

4.3 结果与讨论73-80
4.

3.1 配合物的表征73-75

4.

3.2 配合物的体外抗肿瘤活性75

4.

3.3 配合物和 DNA 的相互作用75-80

4.4 本章小结80-81
第五章 结论与展望81-83
参考文献83-91
附录91-104
硕士期间发表的论文104-105
致谢105